Bien sûr, ce sont des choses très similaires dans leur essence et leur nature, mais les métastases ne sont pas une tumeur maligne, mais les racines mêmes qui se propagent à partir de la tumeur dans différentes directions comme le système racinaire des arbres. Il s'agit d'une manifestation secondaire et d'une propagation des cellules cancéreuses dans tout le corps, ce qui est difficile à arrêter. Ce sont des néoplasmes malins secondaires qui se propagent principalement par les vaisseaux sanguins ou lymphatiques.! L'image ci-dessous montre un diagramme de la propagation des métastases. Il y a beaucoup de mots incompréhensibles, mais, en principe, le schéma est plus ou moins clair.

En substance, un effet destructeur sur le corps, rien. La structure histologique permet de distinguer la tumeur primaire de la métastase. Très souvent, les métastases perdent leur ressemblance avec les cellules de la tumeur maligne primaire. Il n'est souvent pas possible de les différencier par leur structure histologique. Puis, dans la conclusion, ils écrivent simplement, métastase du cancer. Lorsqu'une tumeur primaire est détectée, puis l'apparition de métastases dans d'autres organes et tissus, localisations typiques de la tumeur primaire, on peut déjà affirmer en toute confiance que cette métastase s'est développée à partir de cette tumeur. Il y a des cas où des métastases cancéreuses sont initialement détectées. Par sa structure, il est impossible de comprendre à partir du cancer de quel organe il s'est développé. De manière globale, la personne est examinée, mais la tumeur primaire n'est pas trouvée. Puis le diagnostic oncologique retentit: métastases cancéreuses sans foyer identifié primaire. Les métastases cancéreuses se comportent de manière plus agressive envers le corps que la tumeur primaire et, en règle générale, ne se prêtent pratiquement pas aux promotions. méthodes de traitement.

Métastases cancéreuses

Que sont les métastases?

Les métastases cancéreuses sont des foyers secondaires qui apparaissent à une certaine distance de la tumeur primaire. Pour chaque type de cancer, il existe des organes «favoris» pour les métastases. Dans la plupart des cas, le foie, les poumons, le péritoine, les os et les glandes surrénales sont touchés.

Les concepts modernes du développement des métastases sont basés sur le fait que les métastases se développent presque immédiatement, dès que la tumeur maligne elle-même apparaît. Les cellules individuelles qui en sont détachées pénètrent d'abord dans la lumière du vaisseau sanguin (voie hématogène de dissémination) ou lymphatique (voie lymphogène de dissémination), puis sont transférées avec le flux sanguin ou lymphatique, s'arrêtent dans un nouvel endroit, quittent le vaisseau et se développent, formant des métastases. Au début, ce processus est lent et imperceptible, car les cellules cancéreuses du foyer maternel suppriment l'activité des foyers secondaires.

À partir du moment où des foyers secondaires apparaissent, le cancer est appelé métastatique. Le processus de propagation des cellules cancéreuses est appelé métastase..

La capacité de métastaser est l'une des principales caractéristiques des tumeurs malignes, ce qui les distingue des néoplasmes bénins.

Quelles sont les causes des métastases?

Les cellules individuelles se détacheront-elles de la tumeur maternelle et formeront-elles des métastases? Les cellules tumorales se détachent et se rompent toujours. Les facteurs locaux du système immunitaire protègent le corps de la croissance rapide des cellules tumorales pendant très longtemps. La seule question est la probabilité de métastases, et cela dépend du type de tumeur, de son taux de croissance, du degré de différenciation cellulaire (dans quelle mesure elles diffèrent de la normale), du stade auquel le cancer a été diagnostiqué et d'autres facteurs.

S'étant propagées, les cellules tumorales peuvent rester inactives pendant longtemps, pendant un certain nombre d'années, ou se développer très lentement. Les mécanismes exacts de déclenchement de la croissance rapide des métastases dans le corps n'ont pas été étudiés..

Un autre fait est important: à mesure que le nombre de cellules dans les métastases augmente, elles commencent à sécréter des substances spéciales - des facteurs de croissance. Ces facteurs de croissance stimulent la formation d'un réseau capillaire, qui fournit aux cellules cancéreuses tous les nutriments au détriment du reste des tissus de l'organisme..

Il y a plusieurs étapes dans la propagation du cancer dans tout le corps:

  1. Pénétration des cellules tumorales dans le vaisseau sanguin ou lymphatique le plus proche;
  2. Propagation avec le sang ou le flux lymphatique vers diverses parties du corps
  3. Ensuite, la cellule cancéreuse s'arrête dans l'un des petits vaisseaux et pénètre à travers sa paroi dans le tissu;
  4. Pendant un certain temps, il est inactif ou se multiplie, mais très lentement;
  5. Croissance rapide, prolifération du réseau capillaire.

De nombreuses cellules tumorales meurent à l'un de ces stades. Ceux qui ont survécu donnent lieu à des métastases.

Quelle est la probabilité de métastases??

Ce qui détermine le taux de propagation des métastases dans tout le corps?

Le temps nécessaire à la manifestation clinique des premières métastases est largement déterminé par le type de tumeur et le degré de différenciation de ses tissus..

  • Les tumeurs hautement différenciées, en règle générale, métastasent beaucoup moins fréquemment et plus tard que les tumeurs mal différenciées.
  • Dans les tumeurs mal différenciées, les cellules perdent pratiquement les caractéristiques du tissu normal. Ce type de cancer est plus agressif..

Parfois, les métastases apparaissent très rapidement, après l'apparition du nœud tumoral primaire. Chez de nombreux patients, les métastases sont détectées après 1 à 2 ans. Parfois, des métastases latentes ou «dormantes» sont trouvées plusieurs années après l'ablation chirurgicale de la tumeur.

La probabilité de métastases peut être réduite avec différents traitements:

  • Chimiothérapie. Par exemple, une chimiothérapie adjuvante est administrée après la chirurgie et aide à tuer les cellules cancéreuses qui peuvent être restées dans le corps..
  • Radiothérapie.

Si des métastases peuvent survenir en raison du fait que le médecin a «endommagé» la tumeur pendant une intervention chirurgicale ou une biopsie?

Il y a une telle idée fausse que les métastases se produisent en raison des procédures effectuées. Cependant, l'ablation d'une partie de la tumeur ou sa biopsie (prélèvement de tissu tumoral pour examen) n'augmente pas l'incidence des métastases..

Comment différents types de cancer métastasent?

Le plus souvent, les métastases se trouvent dans les ganglions lymphatiques, le foie, les poumons, beaucoup moins souvent dans le muscle cardiaque, les muscles squelettiques, la peau, la rate, le pancréas. Le système nerveux central, le système squelettique, les reins, les glandes surrénales occupent une place intermédiaire dans la fréquence de détection des métastases dans divers types de cancer..

Certaines tumeurs ont des sites favoris pour les métastases. Ces métastases ont leurs propres «noms» - termes spéciaux:

  • Métastases de Krukenberg - aux ovaires;
  • Métastase de sœur Mary Joseph au nombril;
  • Métastase de Virchow - aux ganglions lymphatiques au-dessus de la clavicule gauche.

Types courants de cancer et sites typiques de détection des métastases

  • Cancer du sein: poumons, foie, os.
  • Cancer de l'ovaire: péritoine, foie, poumons.
  • Cancer de l'estomac: foie, péritoine, poumons.
  • Cancer de l'intestin (côlon): foie, péritoine, poumons.
  • Cancer rectal: foie, poumons, glandes surrénales.
  • Cancer de la prostate: os, poumons, foie.
  • Cancer de l'utérus: foie, poumons, péritoine.
  • Cancer du rein: poumons, foie, os.
  • Cancer du poumon: glandes surrénales, foie, deuxième poumon.
  • Mélanome: poumons, peau / tissu musculaire, foie.
  • Cancer du pancréas: foie, poumons, péritoine.
  • Cancer de la thyroïde: poumons, foie, os.

Les métastases sont toujours nommées d'après la tumeur primitive. Par exemple, si le cancer du poumon s'est propagé aux glandes surrénales, la tumeur de la glande surrénale est appelée cancer du poumon métastatique. Cependant, au niveau de la génétique moléculaire, les métastases peuvent différer de la tumeur maternelle. Ce phénomène s'appelle l'hétérogénéité..

Pourquoi les métastases sont-elles dangereuses??

Les métastases, en règle générale, surviennent dans les cas où les réserves du corps dans la lutte contre la tumeur sont épuisées. Les métastases perturbent considérablement le fonctionnement de tous les organes et systèmes vitaux. Dans la très grande majorité, la mort des patients cancéreux est causée précisément par des métastases..

De plus, les métastases aggravent considérablement l'état général, souvent accompagnées de douleurs intolérables qui nécessitent un soulagement constant de la douleur..

Comment les métastases se manifestent?

Le tableau clinique du cancer métastatique est déterminé par la localisation des métastases:

  • Les dommages au péritoine (carcinomatose péritonéale) conduisent à une ascite, qui nécessite une laparocentèse;
  • La défaite de la plèvre (carcinomatose pleurale) provoque le développement d'une pleurésie exsudative, qui nécessite une thoracocentèse;
  • La défaite des os et de la colonne vertébrale entraîne des douleurs dans différentes parties du corps, des fractures;
  • Les lésions pulmonaires se manifestent sous la forme d'un essoufflement;
  • Les métastases cérébrales entraînent des maux de tête, des étourdissements, des convulsions, une altération de la conscience;
  • Les dommages au foie entraînent une jaunisse obstructive.

De plus, les toxines libérées lors de la mort constante des cellules tumorales provoquent une intoxication cancéreuse du corps..

Comment les métastases sont diagnostiquées?

Radiographie simple, examen échographique, examen radioisotopique, tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique, tomographie par émission de positons - toutes ces techniques sont essentielles dans la reconnaissance des métastases. Ces techniques permettent de clarifier la taille, la prévalence et la nature de la croissance des métastases, leur décomposition, suppuration, germination dans les organes et tissus voisins. De plus, les mêmes techniques de diagnostic permettent de suivre l'efficacité du traitement par le degré de régression des métastases..

Classiquement, deux étapes du diagnostic des métastases peuvent être distinguées:

  • Examen initial, lorsque la tumeur principale est seulement diagnostiquée;
  • Suivi par un oncologue après le traitement. Si les métastases n'ont pas été initialement détectées et que le traitement a réussi, à l'avenir, vous devrez toujours subir des examens périodiques - il existe un risque de rechute.

Est-il possible de guérir les métastases, et que donne-t-il?

Le principal objectif de la chimiothérapie active et de la radiothérapie est de prévenir les métastases cancéreuses le plus tôt possible. Le traitement est basé sur les principes généraux du traitement des tumeurs, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, le traitement chirurgical (pour les métastases uniques).

Le traitement des métastases cancéreuses présente certaines difficultés. Par conséquent, dans certains cas, nous traitons les métastases pour soulager les symptômes et prolonger la vie. Nous utilisons une thérapie systémique (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée) et des traitements locaux (chirurgie, radiothérapie). Le traitement inhibe la croissance de la tumeur, réduit sa taille, ralentit le processus de métastase. Cela aide à donner au patient des mois et parfois des années supplémentaires..

En parallèle, une thérapie de soutien est administrée pour aider à gérer les symptômes et les effets secondaires de la chimiothérapie. Des analgésiques puissants sont prescrits pour la douleur..

À l'étranger, avec des foyers métastatiques dans le foie, l'ablation transhépatique percutanée par radiofréquence est souvent utilisée. Cette technique est disponible pour nos patients à la clinique européenne.

Comme mentionné ci-dessus, le traitement dans de tels cas est un moyen de soulager l'état du patient. La probabilité d'obtenir une rémission est très faible.

Dans la clinique européenne, nous utilisons également une technique telle que l'embolisation des artères alimentant de grandes métastases dans divers organes..

En savoir plus sur les méthodes modernes de traitement des métastases cancéreuses du foie, utilisées par les médecins de la clinique européenne, ainsi que sur les résultats du traitement - les histoires de patients de la clinique européenne.

Où est-il préférable de traiter le cancer avec métastases - à Moscou, en Israël ou en Allemagne?

Afin de recevoir le traitement le plus moderne et le plus efficace contre le cancer avec métastases, un patient russe n'a pas à voyager à l'étranger. La clinique européenne utilise les mêmes médicaments et technologies que dans les principaux centres de cancérologie du monde.

Même si la probabilité de rémission est faible, le traitement doit être poursuivi. Les oncologues de la clinique européenne savent comment soulager les souffrances du patient et prolonger la vie. Pour cela, nous utilisons les techniques et préparations les plus modernes. Si vous suivez un traitement dans une autre clinique, vous pouvez toujours obtenir un deuxième avis médical avec nous: parfois les approches de différents médecins pour le traitement du cancer métastatique sont très différentes.

Choisissez un médecin et prenez rendez-vous:

Médecin-chef de la clinique européenne, oncologue, Ph.D..

Que sont les métastases et à quel stade du cancer apparaissent

Les métastases sont des formations filles du foyer malin primaire, qui se propagent dans tout le corps par le sang et la lymphe. Endommageant tous les nouveaux tissus organiques, les cellules anormales forment des foyers secondaires.

Les cellules cancéreuses de la tumeur principale peuvent se propager aux sites tissulaires voisins (métastases régionales), affecter les tissus périphériques (distants).

Raisons de la propagation

La métastase est le processus de dispersion des cancers filles du foyer principal à travers les tissus du corps. Les cellules anormales stimulent la formation de leurs propres vaisseaux sanguins dans la formation maligne, fournissant sa nutrition, le développement ultérieur de nouvelles cellules cancéreuses, supprimant la protection anti-tumorale.

Grâce à ce processus, de plus en plus de cellules anormales se forment, elles sont séparées du foyer principal du cancer et dispersées dans les tissus du corps..

Il se propage de plusieurs manières:

  • Avec flux lymphatique (voie lymphogène). Le développement actif de cellules anormales leur permet de surmonter les barrières protectrices du système lymphatique, de pénétrer dans la lymphe et de se propager dans tout le corps. Le type de propagation lymphogène est caractéristique des mélanomes, des sarcomes, du cancer de l'estomac, du col de l'utérus et du côlon;
  • Avec du sang (voie hématogène). Les cellules cancéreuses sont dispersées dans la circulation sanguine. L'origine hématogène est caractéristique des tumeurs abdominales, des néoplasmes des organes pelviens, des sarcomes, des hypernéphromes;
  • Étalement des implants par contact.
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Caractéristiques des métastases de divers types de cancer

Dans la plupart des cas, les foyers cancéreux secondaires sont localisés dans le foie, les ganglions lymphatiques et les poumons. Rarement trouvé dans les muscles, le cœur, le pancréas et la rate.

Il existe certaines caractéristiques des métastases de divers cancers:

  • L'oncologie pulmonaire affecte également un organe sain, le tissu surrénalien, le foie;
  • Le mélanome se propage dans la plupart des cas au foie, à la peau, aux muscles et aux poumons;
  • Les lésions cancéreuses des reins, de la prostate, de la glande mammaire «s'insinuent» dans les tissus des os, du foie et des poumons;
  • Cancers de l'estomac, du pancréas, du gros intestin, de l'utérus propagé au foie, aux poumons, au péritoine.
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À quel stade du cancer les métastases apparaissent-elles?

Les stades suivants du cancer sont distingués:

  • C'est une condition dans laquelle l'éducation n'est pas détectée;
  • Tis - tumeur sans néoplasmes secondaires;
  • Stade 1 - cancer qui ne métastase pas, dans la plupart des cas, susceptible d'être traité avec succès;
  • Étape 2 - la propagation des métastases régionales sur le corps, les organes internes (en fonction de la localisation du foyer principal);
  • Le stade 3 est caractérisé par l'identification de tumeurs isolées uniques;
  • Étape 4. La distribution aux organes et tissus voisins et éloignés est caractéristique. À ce stade, les patients sont tourmentés par une douleur intense, une forte diminution de poids, une faiblesse. Le cancer de stade 4 est le plus souvent mortel.
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Danger de métastases

Dans la plupart des cas, la mort survient en raison de la propagation de tumeurs filles et non en raison de la formation d'un foyer de cancer primaire. Pour le corps, les formations secondaires sont particulièrement dangereuses:

  • Le fonctionnement normal des organes et systèmes les plus importants devient impossible;
  • Avec l'apparition des métastases, le corps n'est plus capable de résister au cancer;
  • La propagation des foyers filles contribue à la progression du processus de malignité.

Le cancer métastatique est dangereux en raison des difficultés à déterminer les lieux de concentration de tous les foyers secondaires. Pour cette raison, la radiothérapie et la chirurgie ne peuvent guérir complètement le cancer. Tous les foyers filles sont affectés par l'hormone, l'immuno et la chimiothérapie pour les métastases dans les poumons, le foie, le cerveau, les os et d'autres organes et tissus. Souvent, ce traitement ne suffit pas..

Variétés de métastases

Il existe différents types de métastases avec des caractéristiques caractéristiques:

  • Type Virchow. La tumeur cancéreuse primitive est localisée dans l'estomac, le foie et le pancréas. Les cellules cancéreuses se propagent à travers le flux lymphatique, s'arrêtant dans le ganglion lymphatique cervical (au-dessus de la clavicule), un foyer malin fille se forme ici;
  • Schnitzler. L'accent principal affecte l'estomac. La distribution se produit dans les coins lymphatiques pararectaux, la région rectale;
  • Krukenberg. Le foyer principal affecte l'estomac, les glandes mammaires, les canaux de la vésicule biliaire, le canal cervical, la vessie. Les cellules cancéreuses se propagent à travers la lymphe jusqu'aux ovaires;
  • Solitaire. Le type est caractérisé par des ganglions cancéreux solitaires localisés dans les tissus cérébraux et pulmonaires;
  • Ostéoblastique. Des foyers primaires se forment dans la thyroïde, les glandes mammaires, les lymphomes, les sarcomes. La distribution a lieu dans les tissus osseux, leur croissance active se produit;
  • Ostéolytique. Les métastases sont localisées dans le tissu osseux, les détruisant.
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Métastases abdominales

Les manifestations cliniques des foyers secondaires dans la cavité abdominale dépendent de la localisation des néoplasmes malins, du degré de lésion (foyers multiples, métastases solitaires).

N'importe lequel des organes abdominaux peut être affecté: foie, estomac, intestins, pancréas, rate, organes reproducteurs féminins. Le cancer peut se former dans la paroi abdominale, l'espace rétropéritonéal, affectant ses organes: reins, uretères, glandes surrénales.

Les plus dangereuses sont les métastases à distance - des foyers cancéreux secondaires qui se sont formés dans les zones périphériques, car ils sont difficiles à identifier. Lorsque le foyer principal se produit dans les organes de la région abdominale, des néoplasmes filles peuvent se développer dans des organes et des tissus distants: métastases dans les poumons, lésions de type Virchow, métastases dans la poitrine, affectant les côtes.

Il se propage de 2 manières: à travers la lymphe et la circulation sanguine. La croissance d'une tumeur maligne située près des ganglions lymphatiques du péritoine, dans la plupart des cas, s'y développe. Le développement rapide de la formation de tumeurs entraîne la pénétration d'un grand nombre de cellules cancéreuses dans le flux lymphatique et leur dispersion sur des organes éloignés.

Pour atteindre les organes les plus éloignés et y former des foyers de cancer, des cellules anormales peuvent utiliser la circulation sanguine (voie hématogène). Les métastases hématogènes sont difficiles à identifier, car elles peuvent survenir dans les zones les plus éloignées par rapport au foyer primaire du cancer.

Symptômes des métastases

Comment identifier les métastases dans le corps? Les manifestations typiques sont dues à la localisation de néoplasmes secondaires, le type de foyer principal:

  • Dans le foie, ils se caractérisent par des démangeaisons cutanées, une insuffisance hépatique, une jaunisse;
  • Des foyers secondaires dans le cerveau conduisent à une encéphalopathie sévère;
  • Les métastases pulmonaires sont caractérisées par des processus inflammatoires, une fonction respiratoire altérée;
  • La défaite du tissu osseux s'accompagne d'une douleur intense qui se propage dans tout le corps.
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Métastases cutanées

La défaite de la peau se développe dans le contexte du cancer des poumons, des reins et des ovaires. Chez la femme, les foyers secondaires sont concentrés dans l'abdomen et la poitrine, chez l'homme, ils affectent l'abdomen et le cou.

Symptômes des métastases cutanées:

  • Formation de formations similaires aux taupes;
  • La croissance rapide des néoplasmes;
  • Changement du teint de la peau dans la zone touchée;
  • Conditions asthéniques;
  • Faiblesse générale, fatigue;
  • Douleur dans la zone du néoplasme;
  • Perte de poids.
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Dans les côtes

Les principaux foyers sont les tumeurs de la prostate, du canal cervical, des poumons, du foie, de la glande thyroïde.

Les manifestations initiales de formations secondaires dans les côtes sont caractérisées par une douleur intense. Le syndrome douloureux contraint le mouvement, ne disparaît pas au repos. À l'avenir, les métastases provoquent des fractures pathologiques qui se produisent même avec une exposition mineure.

Symptômes des métastases musculaires

L'extension au tissu musculaire est rare. Au stade initial, il est asymptomatique. À l'avenir, des phoques peuvent être ressentis, la croissance d'une tumeur secondaire entraîne une déformation du tissu musculaire. Le syndrome de la douleur survient.

Un cœur

La distribution au cœur se produit dans le contexte d'un mélanome, d'un carcinome, d'une leucémie, de lésions malignes de l'œsophage, des reins, de la glande thyroïde.

Les principaux signes de maladie cardiaque sont:

  • Inflammation du péricarde;
  • Violation du cœur;
  • Obstruction veineuse dans le myocarde;
  • Arythmie

Symptômes de métastases dans la cavité abdominale

La clinique des lésions de la cavité abdominale dépend de la localisation des foyers de cancer. Avec une petite taille de formations tumorales, les symptômes peuvent ne pas apparaître, ce qui est le principal danger, car une telle tumeur peut ne pas être détectée pendant une longue période.

Les principaux symptômes surviennent lorsque le néoplasme se désintègre:

  • Dépression sévère;
  • Faiblesse générale, changements de température;
  • Diminution des indicateurs d'appétit et de poids;
  • Crises de nausées et vomissements.

La concentration de tumeurs secondaires dans le foie peut provoquer une décoloration de la peau et de la sclérotique - jaunissement, l'apparition d'un symptôme de douleur, une sensation de plénitude à droite sous les côtes.

Le pronostic des métastases dans la cavité abdominale peut être favorable avec une détection rapide et un traitement adéquat. Résultat défavorable - avec un cancer de stade 4.

Dommages mammaires

Les principales manifestations sont des bosses et des douleurs dans les seins. Une localisation à distance avec la tumeur principale dans la poitrine se manifeste:

  • Les cellules cancéreuses dans les os entraînent des douleurs dans tout le corps, une diminution de la mobilité;
  • La localisation des néoplasmes filles dans les poumons s'accompagne de toux, d'essoufflement et de douleur dans le sternum;
  • La défaite du système nerveux est caractérisée par des maux de tête, des conditions convulsives, des crises de vertige.

Les métastases régionales (à proximité) affectent souvent les ganglions lymphatiques (axillaires, sternaux).

Métastases pulmonaires

La propagation aux poumons, dans la plupart des cas, est asymptomatique. Des manifestations sévères sont présentes chez 20% des patients:

  • Des accès constants de toux;
  • Dyspnée;
  • Crachats ou sang sécrété lors de la toux;
  • Perte de poids;
  • Température jusqu'à 38 ° C;
  • Douleur, raideur de la poitrine.

Les dernières technologies permettent de lutter efficacement contre les métastases pulmonaires avec des effets secondaires minimes. La condition la plus importante pour un traitement réussi est la détection rapide des tumeurs primaires et secondaires, le degré de lésion, l'état général du patient. Une lésion détectée en temps opportun vous permet de lutter avec succès contre la formation solitaire (jusqu'à une guérison complète), un pronostic positif est possible avec de multiples métastases dans les poumons.

Traitement efficace possible des métastases solitaires après une intervention chirurgicale sur le foyer principal, à l'aide d'une intervention chirurgicale. Avec le développement de multiples formations, le traitement hormonal est inclus dans le cours thérapeutique.

Intestins

Les principaux symptômes de la propagation intestinale sont:

  • Troubles des selles (diarrhée, constipation), apparition de caillots sanguins dans les selles;
  • Ballonnements;
  • Douleur et sensation de plénitude dans les intestins.

Estomac

Les cellules cancéreuses pénètrent dans l'estomac par les poumons, l'œsophage, l'utérus et le sein. La croissance des néoplasmes secondaires s'accompagne de nausées constantes, d'une sensation de satiété dans l'estomac, de flatulences et de troubles du goût. La douleur est pratiquement absente.

Lésions rénales

La principale manifestation de métastases est l'apparition de sang dans les urines. Symptômes concomitants: douleur douloureuse, tiraillante dans la région lombaire, faiblesse, fièvre, état anémique.

Dans la rate

La propagation de foyers secondaires dans cette zone est peu fréquente. Les principaux symptômes sont l'élargissement des organes, une sensation de lourdeur et de douleur..

Lésion pleurale

Les tumeurs secondaires des tissus pleuraux sont caractérisées par une température constante, une douleur dans le sternum et des quintes de toux.

Dans les ovaires

Au début de la propagation, il n'y a aucun symptôme. La croissance des métastases s'accompagne de douleurs, de sensations d'éclatement dans le bas de l'abdomen, d'une diminution de l'appétit, d'irrégularités menstruelles, de fièvre.

Dans les glandes surrénales

La défaite des glandes surrénales s'accompagne de leurs troubles fonctionnels, de changements structurels.

Métastases utérines

La propagation des formations secondaires se produit à 3 étapes du processus cancéreux. La dispersion des cellules anormales est réalisée à l'aide du flux lymphatique. Les métastases hématogènes apparaissent à 4 stades de l'oncologie.

La défaite de l'utérus s'accompagne d'un écoulement sanglant qui se produit entre les règles. Il y a une douleur dans la région lombaire, le bas-ventre.

Dommages à la vessie

Au départ, les symptômes semblent similaires à ceux de la cystite:

  • Envie fréquente;
  • Mal au dos;
  • Douleur en urinant.

Pancréas

Les dommages aux organes s'accompagnent d'une perte de poids brutale, d'un manque d'appétit, de nausées constantes, d'une diarrhée régulière.

Affection de la gorge

La défaite de la gorge est due à la propagation de cellules cancéreuses à partir des principaux foyers de la bouche, des organes des systèmes digestif et respiratoire. Dans la plupart des cas, des métastases se manifestent:

  • Lésions ulcéreuses de la gorge;
  • Gonflement des tissus de la cavité buccale;
  • Troubles de la déglutition, de la respiration et de la parole;
  • Des ganglions lymphatiques enflés.

Diagnostique

Les mesures diagnostiques pour identifier les foyers cancéreux secondaires comprennent:

  • Examens échographiques;
  • Études d'imagerie (CT, IRM);
  • Radiographie;
  • Diagnostics isotopiques;
  • Tomographie par émission de positrons (TEP).

Les procédures vous permettent d'évaluer le degré de dommage, la taille et l'emplacement des néoplasmes filles, la germination dans les tissus et organes voisins.

Méthodes de traitement

Les méthodes de traitement sont déterminées en fonction de la concentration, de la taille et du degré de la lésion métastatique. La méthode chirurgicale, la radiothérapie et la pharmacothérapie sont utilisées.

Méthode chirurgicale

Initialement, le foyer primaire de cancer est retiré comme source principale de métastase. Après cela, les néoplasmes malins filles sont éliminés (les ganglions lymphatiques, les fibres adjacentes sont retirés).

Lors de l'élimination des foyers secondaires, une partie des zones tissulaires voisines est excisée pour éviter le risque de préservation des micrométastases.

Radiothérapie

Les types de rayonnement suivants sont utilisés: exposition externe, produits radiopharmaceutiques, ablation. La méthode d'exposition aux rayonnements est déterminée par la localisation des métastases, le degré de dommage, l'emplacement du foyer principal du cancer.

L'un des types de rayonnement externe est la radiothérapie stéréotaxique, qui affecte précisément la formation du cancer, causant des dommages minimes aux tissus voisins. L'inconvénient de cette méthode est la durée du traitement.

Les produits radiopharmaceutiques sont des produits contenant des éléments radioactifs. L'utilisation est justifiée pour le traitement des cancers, l'élimination du syndrome douloureux sévère qui survient dans le cancer.

RFA - L'ablation par radiofréquence est utilisée pour traiter certains types de tumeurs malignes. Au cours de la procédure, les excroissances cancéreuses sont détruites par l'exposition thermique (chauffage), l'électricité et les produits chimiques. À la suite de l'exposition, les tissus de la formation tumorale sont détruits, rétrécis et cicatriciels..

Direction des médicaments

Lors du traitement avec des médicaments, une chimiothérapie immunologique, hormonale est utilisée. Les méthodes de traitement médicamenteux, dans la plupart des cas, sont utilisées en combinaison avec la radiothérapie. L'effet complexe vous permet d'arrêter la croissance, la propagation des néoplasmes tumoraux secondaires.

Prévoir

Un pronostic favorable peut être observé avec une détection rapide (au stade initial), un traitement rapide.

Pronostic de métastases de localisation différente:

  • Dans la cavité abdominale. Le traitement donnera un résultat positif avec une détection rapide, l'utilisation d'une direction thérapeutique complexe;
  • Les métastases aux glandes surrénales, dans la plupart des cas, sont compliquées par des lésions d'autres organes. Le pronostic est déterminé par la situation clinique;
  • Organes du médiastin. La détection précoce des tumeurs secondaires donne une chance d'obtenir un résultat positif;
  • Dommages intestinaux. La détection au stade initial, le traitement chirurgical rapide, la radio et la chimiothérapie vous permettent de récupérer en toute sécurité, en moyenne, 50% des patients atteints d'un cancer intestinal;
  • Foie. La prévision est sérieuse. La réalisation du traitement nécessaire prolonge la vie du patient d'environ 2,5 ans;
  • Poumons. La vie humaine, en moyenne, est prolongée de 5 ans avec une seule métastase, une thérapie correctement effectuée.

Avec un cancer de stade 4 avec métastases, le pronostic est décevant. L'espérance de vie peut varier de plusieurs jours à plusieurs semaines.

Domination tumorale: pourquoi les métastases sont si difficiles à arrêter?

Lorsqu'au moins une cellule normale sur 100 billions de cellules du corps renaît dans une cellule cancéreuse et n'est pas détruite, un déclencheur est déclenché et la croissance tumorale commence. Avec le développement de la maladie, certaines cellules cancéreuses forment des métastases - des foyers secondaires de croissance tumorale. Et souvent, même l'ablation rapide de la tumeur primaire et le traitement postopératoire ne sont pas en mesure d'induire une rémission. Il s'avère que la tumeur primaire, déjà aux premiers stades de sa croissance, est capable «d'enseigner» le microenvironnement dans les foyers de métastases futures, et les cellules cancéreuses métastatiques elles-mêmes «ajustent» le travail de leurs gènes pour mieux s'enraciner dans un nouveau lieu. Si nous savons comment empêcher la croissance et le développement de métastases, nous pouvons sauver jusqu'à 90% des personnes qui meurent de cancers majeurs.

Au cours des dernières décennies, les efforts de nombreux oncologues ont visé à établir les mécanismes détaillés de l'initiation d'une tumeur cancéreuse, la régulation de sa croissance active et la formation d'un microenvironnement favorable pour elle à partir de cellules stromales, le cadre du tissu conjonctif de l'organe. Au fil du temps, il est devenu clair que la principale menace du cancer réside dans sa capacité à se propager dans tout le corps..

Certaines cellules cancéreuses de la tumeur primaire en sont séparées et pénètrent dans la circulation sanguine ou lymphatique, à travers lesquelles elles se déplacent vers les principales autoroutes du système vasculaire. Les cellules qui ont surmonté ce chemin pénètrent dans le stroma de l'organe en raison de la rétention dans les capillaires étroits et de l'adhésion («collant») à la paroi vasculaire interne. Seule une petite partie de ces cellules cancéreuses survit dans un nouvel environnement, mais ce sont elles qui deviennent les progéniteurs de nouveaux foyers de croissance tumorale. Le processus de dispersion des cellules cancéreuses dans tout le corps, appelé métastase (du grec ancien. "Changement, transfert"), a été décrit pour la première fois en 1889 par le chirurgien et pathologiste britannique S. Paget, mais son mécanisme est resté longtemps un mystère pour la communauté scientifique.

Paget a fait une analogie entre la métastase et la germination des graines, qui ne survivent également que dans un «sol» approprié - un microenvironnement. À cette époque, cette idée ne pouvait pas être confirmée expérimentalement, par conséquent, pendant longtemps, la théorie du pathologiste américain J.Ewing prévalait, selon laquelle le rôle principal dans la propagation des métastases dans tout le corps est joué par les caractéristiques de la dynamique du flux sanguin et la structure du système vasculaire..

Enfin, dans les années 1970. grâce à des expériences sur des souris de laboratoire, qui ont été injectées avec des cellules cancéreuses marquées aux isotopes radioactifs, le chercheur américain I.Fiedler a pu prouver que la nature des cellules cancéreuses affecte le résultat des métastases: les cellules de mélanome métastasées aux poumons, mais pas au foie, dans les vaisseaux desquels elles n'ont pas survécu... Plus tard, d'autres faits ont été établis confirmant que les cellules cancéreuses de diverses natures métastasent principalement vers certains organes, parfois même dans une certaine séquence. Par exemple, les cellules cancéreuses du sein forment d'abord des métastases dans les os, le foie, les ganglions lymphatiques et les poumons, puis seulement dans le cerveau. Le phénomène de la distribution spécifique des métastases dans tout le corps a été appelé organotropie des métastases..

Et aujourd'hui, en oncologie, de nombreuses questions restent sans réponse. Par exemple, les cellules cancéreuses métastatiques sont-elles différentes des autres cellules de la tumeur primaire? Quelle est la base de l'organotropie? Et le plus important: comment les métastases survivent après l'ablation de la tumeur primaire et la chimiothérapie?

Métastases: de la génétique à l'épigénétique

Le comportement de toute cellule est déterminé génétiquement. La transformation maligne de cellules normales en cellules cancéreuses est associée à des mutations dans les gènes conducteurs qui conduisent à une division cellulaire incontrôlée. Ces mutations bénéfiques pour les cellules tumorales s'accompagnent de mutations dans d'autres gènes qui n'affectent pas initialement la croissance tumorale - les gènes passagers. A chaque génération de cellules, à chaque nouveau clone, ces changements génétiques s'accumulent. Certains clones cellulaires réussissent mieux que d'autres, ce qui suggère des changements «évolutifs» au sein de la tumeur.

Les métastases peuvent être comparées à la germination des graines: les deux survivent uniquement sur un «sol» approprié. La différence entre les métastases est que la tumeur primaire elle-même crée les conditions appropriées pour leur formation.

Selon une hypothèse, certaines cellules tumorales acquièrent la capacité de métastaser à la suite d'une accumulation similaire de mutations dans les gènes conducteurs qui déclenchent ce processus. Cependant, il n'y a pas de confirmation expérimentale de cela: aujourd'hui, les scientifiques conviennent que la plupart des cellules de la tumeur primaire sont capables de métastaser. Ainsi, une étude génétique des cellules cancéreuses du pancréas diffusant dans les ganglions lymphatiques, le foie et les poumons a révélé que les cellules fondatrices des métastases ont le même «profil» de mutations conductrices que la tumeur primaire: leur similitude génétique est encore plus élevée que celle des cellules prélevées au hasard tissu normal (Alderton, 2017).

Mais que se passe-t-il plus tard avec les génomes des cellules métastatiques? En comparant les cellules des tumeurs mammaires primaires et leurs métastases locales (dans les ganglions lymphatiques les plus proches) et distantes, il a été constaté que dans de nouveaux foyers, les génomes des cellules cancéreuses continuent d'évoluer indépendamment de la tumeur primaire (Yates et al., 2017). Dans ce cas, le «profil» des mutations dans les foyers métastatiques dans un organe est similaire, mais différent dans différents organes. Cela signifie que les cellules cancéreuses s'adaptent à un nouveau microenvironnement en fonction de la niche qu'elles occupent. Par conséquent, bien qu'au départ les cellules des métastases et de la tumeur primaire présentaient des mutations similaires, le processus d'adaptation au nouvel environnement a initié l'émergence de nouvelles modifications génétiques. Et ces mutations sont principalement associées non pas aux gènes du conducteur, mais aux gènes des passagers..

Fait intéressant, au moins un gène, FBXW7, a été découvert, des mutations dans lesquelles neutralisent les métastases (Mlecnik et al., 2016). Cela se produit en raison d'une augmentation de la réponse pro-inflammatoire, d'une augmentation du nombre et de la croissance de l'activité des lymphocytes T, ce qui stimule la formation de réponses immunitaires en relation avec les cellules tumorales. Ainsi, l'apparition de mutations dans le gène FBXW7 des cellules cancéreuses empêche le développement d'une immunosuppression caractéristique des tumeurs..

Après la formation de niches prémétastatiques avec un environnement cellulaire favorable, certaines cellules cancéreuses quittent la tumeur primaire et forment des micrométastases dans d'autres tissus et organes. La dernière étape de la formation d'un foyer secondaire peut durer de plusieurs mois à plusieurs années

Jusqu'à présent, nous avons parlé de changements directs dans la structure même de l'ADN. L'étape suivante dans la régulation de l'expression génique est les changements épigénétiques associés à la méthylation de l'ADN et des histones (protéines de liaison à l'ADN). De par leur nature, ces changements sont plus plastiques que les changements génétiques: ils sont influencés par des cascades de transduction du signal cellulaire, qui s'adaptent à l'action de facteurs externes..

Il s'est avéré que dans les cellules métastatiques, le «code épigénétique» est significativement différent du «code» de la tumeur primaire. Ainsi, dans le cas du cancer du pancréas en métastases, on observe un affaiblissement significatif de l'histone et de la méthylation de l'ADN. En conséquence, les zones de chromatine inactive (substances chromosomiques) deviennent actives, accessibles aux facteurs de transcription qui contrôlent la lecture des informations de l'ADN vers l'ARN messager. Ce mécanisme conduit à une expression accrue des gènes de l'oncogenèse dans les cellules métastatiques (Alderton, 2017).

À la croisée des chemins métaboliques

La régulation épigénétique est l'un des mécanismes les plus importants pour la programmation du métabolisme cellulaire. Au fur et à mesure que la tumeur se développe, des zones se forment à l'intérieur, là où les vaisseaux sanguins n'atteignent pas et où se produit une carence en oxygène (hypoxie). À la suite de la déméthylation de l'ADN dans les cellules cancéreuses, le gène qui code pour la protéine HIF-1-alpha, appelée facteur induit par l'hypoxie, commence à fonctionner activement. La production accrue de cette protéine, à son tour, affecte le niveau d'expression génique de nombreuses enzymes métaboliques et protéines de transport, ce qui conduit à des changements complexes dans le métabolisme des cellules cancéreuses..

Comme vous le savez, le métabolisme cellulaire comprend les processus de division des composés avec la libération d'énergie (catabolisme) et leur formation à l'aide d'énergie (anabolisme). Le métabolisme énergétique de la cellule est assuré par la respiration cellulaire, dans laquelle la glycolyse (dégradation enzymatique du glucose), le cycle de l'acide tricarboxylique (transformations oxydatives des produits intermédiaires de la dégradation et de la synthèse des protéines, des graisses et des glucides) et la phosphorylation oxydative (stockage d'énergie à la suite de l'oxydation de molécules de substances organiques).

Les cellules cancéreuses adaptent à leur manière le métabolisme énergétique aux conditions de manque d'oxygène. Dans la tumeur primaire, ils utilisent principalement la glycolyse anaérobie plutôt que la phosphorylation oxydative comme dans les cellules normales. Cette augmentation de l'absorption et de la dégradation du glucose en acide lactique, qui est sécrété par les cellules cancéreuses, s'appelle l'effet Warburg. Cette adaptation permet aux cellules cancéreuses de survivre et de se multiplier activement avec un manque d'oxygène..

Mais tout cela se réfère à la tumeur primaire, pour les cellules des métastases, les caractéristiques de la génération d'énergie sont encore mal comprises. Cependant, en utilisant des cellules cancéreuses du sein qui présentent de larges métastases organotropes, les scientifiques ont trouvé des différences dans le métabolisme de la tumeur primaire et des métastases. Les cellules cancéreuses qui colonisaient les os et les poumons utilisaient plus activement la phosphorylation oxydative, et celles qui colonisaient le foie utilisaient la glycolyse. Lorsque les cellules cancéreuses ont colonisé tous les organes cibles possibles, les deux voies métaboliques y étaient activées (Rosen et Jordan, 2009). Cette plasticité métabolique semble aider les cellules cancéreuses à se développer dans de nouvelles niches..

Pourquoi est-il plus avantageux pour les métastases d'utiliser principalement un type de métabolisme dans un cas et dans un autre - un autre? La réponse à cette question, ainsi qu'à la question du rôle de divers facteurs dans la régulation de la plasticité métabolique des cellules cancéreuses, reste à voir..

Comment le «sol» est préparé pour les métastases

Malgré toute leur plasticité adaptative, les cellules cancéreuses métastatiques ne peuvent pas faire face seules à une tâche aussi difficile - le développement d'un habitat totalement inconnu.

En 2005, dans les expériences du groupe de D. Liden, il a été montré pour la première fois qu'une tumeur primitive stimule la formation de niches dites prémétastatiques dans divers organes. Cela se produit, tout d'abord, en raison de la stimulation du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-1) sur les cellules précurseurs myéloïdes des cellules sanguines (érythrocytes, granulocytes, monocytes et plaquettes) dans la moelle osseuse, ce qui stimule leur migration vers les foyers de métastases. Deuxièmement, les fibroblastes (cellules du tissu conjonctif) dans ces foyers commencent à produire de manière intensive de la fibronectine, l'un des composants de la matrice extracellulaire. Les cellules progénitrices myéloïdes ont des récepteurs d'adhésion cellulaire à cette protéine, elles tombent donc littéralement dans l'appât et peuplent des niches prémétastatiques, où elles commencent à sécréter des cytokines inflammatoires, des facteurs de croissance et des facteurs proangiogéniques qui stimulent la formation vasculaire. Tout cela contribue à la modification du stroma de l'organe et à sa colonisation par les métastases..

Bien que le schéma décrit ci-dessus soit typique pour la plupart des organes, il présente des caractéristiques en fonction de l'endroit (organe) où se forment les métastases. Par exemple, dans le foie et les poumons, une autre cellule sanguine - les granulocytes neutrophiles - participe activement au processus de création d'une niche prémétastatique. On sait que les leucocytes de cette espèce aident les cellules cancéreuses à s'intégrer dans une nouvelle niche en sécrétant des protéases et des cytokines et en contactant directement les cellules cancéreuses lorsqu'elles quittent les capillaires..

Les métastases osseuses sont l'une des plus insidieuses et leur niche prémétastatique présente des caractéristiques prononcées. Par exemple, dans le cancer du sein, seules les cellules cancéreuses qui ne possèdent pas de récepteurs pour l'hormone œstrogène métastasent dans l'os. Ces cellules de la tumeur primaire sécrètent activement l'enzyme lysyl oxydase. Dans les os, cette enzyme stimule la formation d'ostéoclastes - des cellules macrophages géantes qui «mangent» le tissu osseux (Cox et al., 2015). Plus tard, ces cavités, qui restent dans l'os à la suite du travail destructeur des ostéoclastes, sont occupées par des métastases..

La fonction principale de la lysyl oxydase est de former des liaisons croisées entre les fibres de collagène du tissu conjonctif. Avec le développement de l'hypoxie, les cellules cancéreuses du sein augmentent la synthèse de cette enzyme, ce qui contribue au remodelage de la matrice extracellulaire lors de la préparation d'une autre niche prémétastatique - dans les poumons.

Dans certains types de cancer (par exemple, le mélanome), pour réussir la métastase des ganglions lymphatiques et des organes, il est nécessaire que de nouveaux vaisseaux lymphatiques se forment dans leur niche pré-métastatique. Récemment, il a été découvert qu'une telle lymphangiogenèse commence aux premiers stades de la croissance de la tumeur primaire et que le médiateur de son déclenchement est le facteur de croissance protéique midkin, sécrété par les cellules de mélanome (Olmeda et al., 2017).

Les différences décrites dans les mécanismes spécifiques de la formation de la niche peuvent servir comme l'une des explications des métastases organotropes. Mais sur quelle base les cellules cancéreuses, qui en principe peuvent métastaser vers différents organes, choisissent-elles l'un d'entre eux? Le mécanisme clé actuellement connu consiste à «éduquer» les futurs foyers en utilisant des exosomes spécifiques - des vésicules extracellulaires microscopiques sécrétées par les cellules. Les récepteurs sont situés sur la membrane lipidique des exosomes, et l'ARN et les protéines sont situés dans la cavité interne..

Les scientifiques ont mené une expérience intéressante: après avoir isolé des exosomes de cellules cancéreuses d'origines diverses (cancer du sein, pancréas, etc.), ils les ont introduits dans la circulation sanguine de souris de laboratoire, qui ont été inoculées avec des tumeurs d'un type différent (Hoshino et al., 2015). Il s'est avéré qu'avec l'aide d'exosomes, il est possible de reprogrammer la distribution des métastases dans les organes.

Comment cela se passe-t-il? Les exosomes de différents types de cancers portent à leur surface des récepteurs pour une protéine spécifique de la matrice extracellulaire, jouant le rôle de "courrier intercellulaire": ils sont ciblés sur l'organe dans lequel le stroma contient beaucoup d'une telle protéine spécifique. Fusionnant avec les membranes des cellules stromales, les exosomes sont libérés du contenu. Le programme de préparation prémétastatique est lancé dans les cellules: dans les fibroblastes pulmonaires - par l'activation de certains gènes du groupe S 100, dans les cellules de Kupffer du foie - d'autres gènes du même groupe. En conséquence, les cascades de transduction du signal cellulaire et les réactions inflammatoires sont stimulées, grâce auxquelles la niche prémétastatique est «entraînée» (Hoshino et al., 2015).

Résumer. Tous les mécanismes décrits de métastase, bien sûr, compliquent l'image de l'évolution du cancer et les tactiques de leur traitement. L'hétérogénéité de la tumeur primitive et des métastases pour un certain nombre de signes très différents nécessite une attention particulière, ce qui implique la nécessité d'utiliser un traitement combiné et ciblé (ciblé) à différents stades de l'évolution de la maladie. Ceci est confirmé par les résultats de l'une des dernières études basées sur le traitement d'un patient cancéreux présentant des rechutes entre les cycles d'immunothérapie à long terme (Jiménez-Sánchez et al., 2017). La comparaison des populations de lymphocytes T du microenvironnement de différentes métastases a montré qu'elles sont hétérogènes. Par conséquent, les tumeurs primaires, secondaires et ultérieures répondent différemment au traitement..

Aujourd'hui, nous savons aussi que sous l'action des cytostatiques, les sous-clones de cellules cancéreuses augmentent la sécrétion de facteurs de croissance et déclenchent des cascades de signalisation cellulaire qui empêchent la mort cellulaire. De plus, leur survie est facilitée par le soutien de cellules stromales qui, sous l'influence de la chimiothérapie, changent leur comportement en «défensif». En conséquence, après la chimiothérapie, les sous-clones de cellules cancéreuses survivent souvent avec des mutations qui sont utiles dans un nouvel environnement, c'est-à-dire avec une résistance aux médicaments utilisés..

La découverte de niches prémétastatiques et la compréhension de leur structure nous ont permis de jeter un regard neuf sur les problèmes de la thérapie anticancéreuse. Après tout, si des moyens étaient trouvés pour empêcher une telle préparation du «sol» pour les métastases, cela augmenterait considérablement la probabilité de rémission..

Alderton G. K. Évolution tumorale: hétérogénéité épigénétique et génétique dans les métastases // Nat Rev Cancer. 2017. V. 17. N. 2. P. 141.

Cox T. R., Rumney R. M. H., Schoof E. M., et al. Le sécrétome hypoxique du cancer induit des lésions osseuses prémétastatiques via la lysyl oxydase // Nature. 2015. V. 522. N. 7554. P. 106-110.

Jiménez-Sánchez A., Memon D., Pourpe S., et al. Microenvironnements immunitaires aux tumeurs hétérogènes parmi les métastases à croissance différentielle chez un patient atteint d'un cancer de l'ovaire // Cell. 2017. V. 170. N. 5. P. 927-938.e20.

Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.-L., et al. Les intégrines d'exosomes tumoraux déterminent les métastases organotropes // Nature. 2015. V. 527 N. 7578. P. 329-335.

Mlecnik B., Bindea G., Kirilovsky A., et al. Le microenvironnement tumoral et Immunoscore sont des déterminants critiques de la dissémination vers les métastases distantes // Sci Transl Med. 2016. V. 8. N. 327. P. 327ra26-327ra26.

Olmeda D., Cerezo-Wallis D., Riveiro-Falkenbach E., et al. L'imagerie du corps entier des niches lymphovasculaires identifie les rôles pré-métastatiques de la midkine // Nature. 2017. V. 546 N. 7660. P. 676-680.

Rosen J. M., Jordan C. T. La complexité croissante du paradigme des cellules souches cancéreuses // Science. 2009. V. 324. N. 5935. P. 1670-1673.

Yates L. R., Knappskog S., Wedge D., et al. Évolution génomique des métastases et rechute du cancer du sein // Cellule cancéreuse. 2017. V. 32. N. 2. P. 169-184.e7

Tumeur dominée: pourquoi les métastases sont si difficiles à arrêter?

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Métastases dans tout le cerveau d'une souris, traitées selon une technique spéciale. Rouge - cellules MDA-231-D exprimant mCherry; vert - vaisseaux marqués avec des anticorps anti-α-SMA, actines des muscles alpha-lisses [1].

Auteur
  • Maria Rafaeva
  • Rédacteurs
    • Svetlana Yastrebova
    • Andrey Panov
    • "Bio / mol / texte" -2017
    • Métabolisme
    • Oncologie
    • Cytologie

    Article pour le concours "bio / mol / texte": Lorsqu'un malheur s'est produit dans le corps, et sur 100 trillions de cellules normales, au moins une renaît en cancéreuse et n'a pas été détruite, un déclencheur est déclenché et la croissance tumorale est déclenchée. Peu à peu, il adapte les cellules environnantes à elles-mêmes, et a également un effet significatif sur tout le corps. Avec le développement de la maladie, certaines cellules cancéreuses quittent la tumeur et forment des métastases - des foyers secondaires de croissance tumorale. Souvent, l'ablation rapide de la tumeur primaire et le traitement postopératoire ne sont pas en mesure d'induire une rémission. Il s'avère que la tumeur primaire est capable «d'enseigner» le microenvironnement dans les foyers de développement de futures métastases dès les premiers stades de sa croissance. De plus, les cellules cancéreuses métastatiques reprogramment l'expression de leurs gènes pour mieux s'enraciner dans leur nouvel habitat. Savoir comment prévenir ces processus, et pas seulement la croissance de la tumeur primaire, peut sauver jusqu'à 90% des personnes qui meurent de cancers majeurs.

    Concours "bio / mol / texte" -2017

    Ce travail a été publié dans la catégorie "Sujet libre" du concours "bio / mol / texte" -2017.

    Le sponsor général du concours est la société Diaem: le plus grand fournisseur d'équipements, de réactifs et de consommables pour la recherche et la production biologiques.

    Le sponsor du Prix du Public et le partenaire de la nomination «Biomédecine aujourd'hui et demain» était le cabinet «Invitro».

    Une révolution dans la compréhension de la nature des métastases

    Les efforts de nombreux oncologues au cours des dernières décennies ont visé à établir les détails de l'apparition et du développement du cancer - les mécanismes d'initiation de la tumeur et de régulation de sa croissance active, la formation d'un microenvironnement favorable à partir de cellules stromales [2]. Ces connaissances ont sans aucun doute conduit au développement de nouvelles approches dans le traitement du cancer. Au fil du temps, il est devenu clair que la principale menace du cancer réside dans la capacité de se propager dans tout le corps. Ainsi, certaines cellules cancéreuses d'une tumeur primitive (c'est-à-dire initialement développée) en sont séparées en raison de la transition épithélio-mésenchymateuse ou d'autres mécanismes [3] et, entrant dans la circulation sanguine ou lymphatique, voyagent à travers de petits capillaires jusqu'aux principales autoroutes du système vasculaire. Ils la quittent en raison d'un retard dans les capillaires étroits des organes, de l'adhésion à leur paroi endothéliale et de la sortie de la lumière du vaisseau dans le stroma de l'organe (Fig.1). Seul un petit pourcentage des cellules cancéreuses qui ont quitté la tumeur primaire réussissent ce processus et survivent dans le nouvel environnement. Ces cellules forment de futurs foyers de croissance tumorale dans de nouveaux organes - métastases.

    Figure 1. Métastases et voies de dispersion des cellules cancéreuses.

    Le processus de diffusion des cellules cancéreuses dans tout le corps, appelé métastase (du grec ancien. "Changer, transférer": méta - "à" + histanai - "fixer"), a été décrit pour la première fois en 1889 par Stephen Paget [4], mais le mécanisme de son développement est resté un mystère pour la communauté scientifique depuis longtemps (Fig.2).

    Figure 2. Les fondateurs de la théorie des métastases: le chirurgien anglais Stephen Paget (à gauche) et le pathologiste américain James Ewing (à droite).

    Paget a fait une analogie entre cette prolifération de cellules cancéreuses et la germination des graines. Eux aussi survivent et se divisent sur un sol fertile - dans un microenvironnement adapté. À cette époque, il était impossible de trouver cette confirmation expérimentale, et pendant longtemps une théorie complètement différente a prévalu - James Ewing (Fig. 2). Il a fait valoir que le rôle principal dans la distribution des métastases dans tout le corps est joué par la dynamique du flux sanguin et la structure du système vasculaire..

    Enfin, dans les années 1970, au cours de plusieurs expériences d'injection de cellules cancéreuses radiomarquées à des souris, Isaac Fiedler a pu prouver que le résultat des métastases dépend également de la nature des cellules cancéreuses. Dans ce cas, les cellules de mélanome ont développé des métastases uniquement dans les poumons, mais pas dans le foie, dans les vaisseaux desquels elles ont également été retenues, mais n'ont pas survécu plus tard [5].

    Plus tard, encore plus de faits ont été établis confirmant que les cellules cancéreuses de diverses natures métastasent principalement vers certains organes et parfois même dans une séquence donnée. Par exemple, les cellules cancéreuses du sein - d'abord dans les os, le foie, les ganglions lymphatiques, les poumons, puis dans le cerveau; cellules cancéreuses du tractus gastro-intestinal et des ovaires - au foie et aux poumons; cancer de la prostate - principalement dans les os (Fig.1). Le phénomène de la distribution spécifique des métastases dans tout le corps a été appelé organotropie métastatique. Le plus souvent, les métastases se produisent dans les poumons, le foie et les os..

    Malgré des recherches actives, de nombreuses questions restent sans réponse en oncologie. Les cellules cancéreuses métastatiques sont-elles différentes des autres cellules de la tumeur primaire? Quelle est la base de l'organotropie? Comment les métastases survivent après l'ablation de la tumeur primaire et la chimiothérapie?

    Hétérogénéité génétique et épigénétique des métastases

    Les informations génétiques sous-tendent la programmation du comportement cellulaire. La dégénérescence des cellules normales du corps en cellules cancéreuses (transformation maligne) est causée par des mutations dans les gènes conducteurs qui conduisent à une division cellulaire incontrôlée. En plus de ces mutations bénéfiques pour les cellules tumorales, des mutations se produisent également dans les gènes passagers, c'est-à-dire ceux qui n'ont initialement aucun effet sur la croissance tumorale. A chaque génération, un nouveau clone à l'intérieur de la tumeur, ces changements génétiques s'accumulent, et certains clones réussissent mieux que d'autres, ce qui est devenu la base de la formation de l'idée d'évolution à l'intérieur de la tumeur. L'une des hypothèses proposées pour lesquelles certaines cellules tumorales acquièrent la capacité de métastaser repose sur un principe similaire à la transformation maligne. Apparemment, ils accumulent également des mutations dans les gènes pilotes qui déclenchent ce processus. Cependant, elle n'a jamais trouvé de confirmation expérimentale, les scientifiques conviennent que la plupart des cellules de la tumeur primaire sont capables de métastaser. Mais que se passe-t-il plus tard avec les génomes des cellules métastatiques?

    À la suite d'une comparaison des génomes des cellules des tumeurs mammaires primaires et de leurs métastases locales (dans les ganglions lymphatiques les plus proches) et distantes (dans le foie, les poumons, les ganglions lymphatiques distants), il a été constaté que les génomes des métastases continuent d'évoluer dans leurs foyers de croissance indépendamment de la tumeur primaire [6]... Fait intéressant, le schéma des mutations est similaire entre les métastases dans le même organe, mais différent entre les métastases dans différents organes. Cela signifie que les cellules cancéreuses au niveau le plus profond s'adaptent au nouveau microenvironnement, en fonction de la niche qu'elles occupent. L'étude des changements génétiques lors de métastases du cancer du pancréas a révélé la présence de différents sous-clones (nouvelles générations du clone) qui forment des métastases. Cependant, les différences entre elles ne se sont avérées qu'entre deux cellules prises au hasard d'un même organisme [7].

    Fait intéressant, au moins un gène, FBXW7, a été trouvé, des mutations dans lesquelles neutralisent les métastases [8]. Cela est dû à l'amélioration de la réponse pro-inflammatoire, de la prolifération et de l'activité des lymphocytes T, qui stimulent la formation d'une immunité adaptative aux cellules tumorales. Ainsi, des mutations dans le gène FBXW7 neutralisent l'immunosuppression tumorale. Ses manifestations, telles qu'une diminution du nombre de vaisseaux lymphatiques et de lymphocytes T effecteurs dans la tumeur primitive, sont associées à l'autorisation de métastases [8].

    L'étape suivante de la régulation de l'expression génique après des changements directs dans l'ADN (mutations, variations du nombre de copies, etc.) est occupée par des changements épigénétiques (méthylation des histones, de l'ADN, etc.) (Fig. 3). De par leur nature, ils sont plus plastiques, plus évolutifs par rapport aux changements génétiques et sont soumis à l'influence de la signalisation cellulaire, qui s'adapte à l'influence de facteurs externes. Il s'est avéré que le code épigénétique est significativement différent dans les cellules métastatiques par rapport à la tumeur primaire. Dans le cancer du pancréas, la perte d'un grand nombre de marqueurs de chromatine inactive (hétérochromatine) - méthylation des histones (H3K9, H4K20) - et l'affaiblissement de la méthylation de l'ADN sont associés à des métastases. Ces modifications dans les cellules cancéreuses traduisent les régions de l'hétérochromatine dans un état actif accessible aux facteurs de transcription, et par conséquent, améliorent l'expression des gènes d'oncogenèse, tels que les régulateurs du phénotype mésenchymateux, la signalisation KRAS et le métabolisme [9].

    Figure 3. Transformation maligne et progression du cancer en termes de changements génétiques et épigénétiques. Les cellules tissulaires normales ont un comportement prévisible - taux de prolifération, durée de vie et nature de l'interaction avec d'autres cellules. Au cours de la transformation maligne, les mutations s'accumulent et progressivement la tumeur devient génétiquement hétérogène (se compose de plusieurs clones, générations de cellules cancéreuses). La chimiothérapie détruit certains clones, tandis que d'autres, avec des mutations bénéfiques dans de nouvelles conditions, survivent et créent de nouveaux clones. Leur comportement est déjà imprévisible, car les changements génétiques et épigénétiques de ces cellules cancéreuses ont conduit à l'acquisition de nouvelles propriétés..

    Plasticité métabolique dans les métastases

    La régulation épigénétique est l'un des mécanismes les plus importants pour la programmation du métabolisme cellulaire. Au fur et à mesure que la tumeur se développe, des zones avec un apport en oxygène insuffisant (hypoxie) se forment à l'intérieur, car les vaisseaux sanguins ne les atteignent pas. Cela provoque l'activation du gène du facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1α) dans les cellules cancéreuses. Cela se produit en raison de la libération épigénétique, de la déméthylation du promoteur du gène, qui devient disponible pour les facteurs de transcription. L'amélioration de la formation et de l'activité de la protéine HIF-1α, à son tour, régule l'expression des gènes de nombreuses enzymes métaboliques et transporteurs, ce qui entraîne des changements complexes dans le métabolisme des cellules cancéreuses et répond à leurs besoins.

    Le métabolisme cellulaire est divisé en processus de dégradation avec libération d'énergie (catabolisme) et formation de composés avec utilisation d'énergie (anabolisme). Le métabolisme énergétique de la cellule passe par les étapes de la respiration cellulaire - glycolyse, cycle de l'acide tricarboxylique et phosphorylation oxydative. Les cellules cancéreuses s'adaptent à leur manière au maintien de la productivité du métabolisme énergétique en cas de manque d'oxygène. Dans la tumeur primaire, ils utilisent principalement la glycolyse anaérobie plutôt que la phosphorylation oxydative, comme dans les cellules normales. Cette absorption accrue de glucose dans le lactate sécrété par les cellules cancéreuses est appelée effet Warburg. Il leur permet de survivre sous hypoxie et de proliférer activement grâce à l'utilisation d'intermédiaires pour la biosynthèse et la libération d'énergie [10].

    La manière prédominante de générer de l'énergie dans les métastases est cependant encore mal comprise. En utilisant des cellules cancéreuses du sein qui présentent une organotropie large ou spécifique pendant les métastases, les chercheurs ont trouvé des différences dans le métabolisme de la tumeur primaire et des métastases. Les cellules cancéreuses colonisant les os et les poumons ont activé l'utilisation de la phosphorylation oxydative, colonisant le foie - glycolyse. Lorsque les cellules cancéreuses ont colonisé tous les foyers ci-dessus, elles ont activé les deux voies métaboliques à la fois (Fig. 4) [11]. Il semble que cette plasticité aide les cellules cancéreuses à développer de nouvelles niches de colonisation. Par exemple, dans le foie, le phénotype glycolytique est maintenu pendant la croissance des métastases en raison de l'activité du facteur HIF-1α précédemment mentionné, ainsi que de l'expression accrue de la protéine PDK1. C'est une enzyme qui inhibe la formation du composé acétyl-CoA. Et comme son débit à la fourche avec la voie glycolytique dans le cycle de l'acide tricarboxylique diminue, la formation du produit final de la glycolyse, le lactate, augmente [12].

    Figure 4. Différences dans le métabolisme de la tumeur primaire et métastases dans différents organes. Légende: OP - phosphorylation oxydative; HIF-1α - facteur 1 inductible par l'hypoxie; PDK1 - complexe pyruvate déshydrogénase 1.

    Pourquoi est-il plus avantageux d'utiliser principalement un type de métabolisme pour les métastases dans un organe plutôt qu'un autre? La réponse à cette question et le rôle de divers facteurs dans la régulation de la plasticité métabolique des cellules cancéreuses reste à voir..

    Le concept de niches prémétastatiques

    Et pourtant, les cellules cancéreuses métastatiques ne peuvent pas faire face seules à une tâche aussi difficile - le développement d'un habitat totalement inconnu. Les expériences du groupe de David Leiden en 2005 ont montré pour la première fois qu'une tumeur primitive, en raison des facteurs produits, stimule la formation de niches dites prémétastatiques dans divers organes. Les scientifiques ont montré que les cellules cancéreuses de la tumeur primaire, en stimulant le récepteur du facteur de croissance vasculaire (VEGFR-1) sur les cellules myéloïdes progénitrices, activent leur propagation de la moelle osseuse aux foyers connus de développement métastatique [13]. De plus, dans ces foyers, la surexpression par les fibroblastes de l'un des composants de la matrice extracellulaire (ECM), la fibronectine, est déclenchée. Les cellules progénitrices myéloïdes, possédant des récepteurs d'adhésion cellulaire (intégrines) à cette protéine, sont activement «prises à l'appât» et peuplent les niches prémétastatiques. Ils sécrètent des cytokines inflammatoires, des facteurs de croissance et des facteurs pro-angiogéniques qui stimulent la formation vasculaire. Cela favorise le remodelage stromal et la colonisation par les métastases (Fig. 5) [13].

    Figure 5. Stades de développement des métastases. Amorçage ou entraînement du futur foyer de croissance secondaire de la tumeur primaire; licence - immunosuppression de la tumeur primaire, création d'un micro-environnement favorable dans les niches prémétastatiques; initiation - le début de la métastase et le développement de la niche prémétastatique; progression - la croissance des métastases dans le foyer secondaire.

    Ainsi, dans la vision actuelle, la formation de métastases se produit en plusieurs étapes. À partir de la croissance précoce de la tumeur primaire, l'amorçage a lieu - formation de futures niches pour le développement de métastases au moyen de l'isolement de divers facteurs par les cellules cancéreuses, l'attraction des cellules de la moelle osseuse. Ensuite, les cellules du stroma de la tumeur primaire et les niches prémétastatiques (fibroblastes, cellules myéloïdes, lymphocytes T) forment un micro-environnement favorable, autorisant une dispersion supplémentaire des métastases. La phase d'initiation de la métastase consiste en la croissance des vaisseaux sanguins, l'angiogenèse, à travers laquelle les cellules métastatiques quittent la tumeur primaire et pénètrent dans les niches prémétastatiques. La progression est la dernière étape de la transition des micrométastases aux macrométastases - tumeurs formées secondaires. Cela peut prendre de plusieurs mois à plusieurs années (Fig.5).

    Hétérogénéité des mécanismes de formation des niches prémétastatiques

    Bien que ce schéma général soit caractéristique de la plupart des organes, il existe certaines particularités selon le lieu (organe) de la formation de la niche. Par exemple, la niche prémétastatique dans le foie et les poumons est également formée en raison de l'attraction des neutrophiles. On sait qu'ils peuvent aider les cellules métastatiques à s'intégrer dans une nouvelle niche en sécrétant des protéases, des cytokines et un contact direct avec les cellules cancéreuses en quittant les capillaires. Un autre exemple est celui des cellules cancéreuses du pancréas. Ils sécrètent des exosomes - des vésicules lipidiques qui portent le facteur d'inhibition des macrophages (MIF). Ils sont absorbés par les cellules de Kupffer dans le foie, ce qui démarre la chaîne d'apprentissage de niche. Les cellules de Kupffer synthétisent le facteur de croissance transformant β (TGF-β), les cellules Ito sont activées par celui-ci et entament la restructuration de l'ECM, puis y attirent les macrophages [15]. Leur rôle dans le microenvironnement tumoral est discuté plus en détail dans l'article "Macrophages dupés, ou quelques mots sur la façon dont les tumeurs malignes trompent le système immunitaire" [16].

    Les métastases osseuses sont l'une des plus insidieuses et leur niche prémétastatique est spéciale à sa manière. Par exemple, dans le cancer du sein, seules les cellules cancéreuses dépourvues de récepteurs aux œstrogènes se métastasent en os. Ces cellules de la tumeur primaire sécrètent activement l'enzyme lysyl oxydase. Dans les os, il provoque la formation d'ostéoclastes adultes et stimule ainsi la résorption osseuse. [17]. Ce sont ces «conteneurs» à l'intérieur de l'os que les métastases occuperont plus tard. Une autre et, peut-être, la fonction principale de la lysyl oxydase - la formation de réticulations entre les fibres de collagène de l'ECM - est également associée à la formation de niches prémétastatiques, mais dans les poumons. La transformation des fibres de collagène attire les cellules myéloïdes, qui détruisent plus tard les réseaux de collagène et cèdent la place aux cellules cancéreuses lorsqu'elles colonisent les tissus pulmonaires [18].

    Dans certains types de cancer, tels que le mélanome, pour réussir la métastase des ganglions lymphatiques et des organes, la formation de nouveaux vaisseaux lymphatiques dans leur niche prémétastatique est nécessaire. Récemment, des scientifiques ont établi qu'une telle lymphangiogenèse commence aux premiers stades de la croissance de la tumeur primaire et que le médiateur de son déclenchement est le facteur de croissance midkin, sécrété par les cellules de mélanome dans les exosomes ou sous forme libre [19].

    Bien entendu, les mécanismes de formation de niches prémétastatiques dans le complexe permettent de mieux comprendre l'évolution du cancer et de ne jamais cesser d'étonner par leur complexité..

    Raisons d'organotropie

    Les différences décrites dans les mécanismes spécifiques de formation de la niche peuvent servir comme l'une des explications des métastases organotropes, mais comment les cellules cancéreuses qui peuvent métastaser en plusieurs organes à la fois n'en choisissent qu'un seul?

    Le mécanisme clé connu à l'heure actuelle repose sur l'apprentissage de futurs foyers de dispersion des métastases à l'aide d'exosomes qui leur sont spécifiques. Ces vésicules, précédemment décrites dans l'article «Exosome - le mécanisme de coordination et d'assistance mutuelle des cellules du corps» [20], sont des structures avec des récepteurs à leur surface et du matériel génétique et sécrété à l'intérieur. Les scientifiques ont mené une expérience intéressante - ils ont isolé des exosomes de cellules cancéreuses d'origines diverses (cancer du sein, pancréas, etc.) et, après les avoir introduits dans la circulation sanguine de souris atteintes d'un type de tumeur différent, ont montré qu'avec leur aide, il est possible de reprogrammer la distribution des métastases dans les organes. Cela est dû au fait que les exosomes de différents types de cancer contiennent majoritairement à leur surface les principaux récepteurs d'adhésion, intégrines spécifiques d'une certaine protéine ECM (à la laminine - α6β4 et α6β1; à la fibronectine - αvβcinq etc.).

    Ce sont eux qui s'occupent de la livraison d'exosomes à un organe spécifique, qui contient principalement cette protéine ECM spécifique dans le stroma. Fusionnant avec les membranes des cellules stromales de tel ou tel organe, les exosomes délivrent le contenu et lancent leur programme: dans les fibroblastes pulmonaires - par l'expression de certains gènes S100, dans les cellules de Kupffer dans le foie - par l'expression d'autres. L'activité de ces gènes stimule la signalisation cellulaire et les réponses inflammatoires, qui sont impliquées dans l'enseignement de la niche prémétastatique (Fig. 6) [21].

    Figure 6. Régulation de la métastase organotropique en amorçant la niche prémétastatique avec des exosomes avec des récepteurs d'intégrine spécifiques. Légende: α6β4 et α6β1 - les hétérodimères du récepteur de l'intégrine; Src / pSrc - proportion de formes inactives / actives de kinase.

    Perspectives de thérapie métastatique

    Pour résumer: les mécanismes décrits ici compliquent évidemment le tableau de l'évolution du cancer et le développement de tactiques pour leur traitement. Il est important de souligner que l'hétérogénéité de la tumeur primaire et des métastases pour un certain nombre de caractéristiques considérées ici (génétique, métabolique, niche) permet de comprendre que le traitement combiné et ciblé doit être utilisé à différents stades de l'évolution de la maladie. Comme confirmation de cela - les résultats de l'une des dernières études menées sur les matériaux d'un patient avec des rechutes entre les cycles d'immunothérapie à long terme. La comparaison des populations de lymphocytes T du microenvironnement de différentes métastases a montré qu'elles sont hétérogènes [22] et donc primaires, secondaires, etc. les tumeurs ont répondu différemment au traitement.

    Nous savons également qu'après la chimiothérapie, les sous-clones de cellules cancéreuses survivent souvent avec des mutations utiles dans le nouvel environnement. Sous le stress de l'exposition aux cytostatiques, les sous-clones de cellules cancéreuses activent la sécrétion de facteurs de croissance et déclenchent une signalisation cellulaire qui empêche la mort (Fig. 7). De plus, leur survie est aidée par le soutien de cellules stromales, en même temps changeant leur comportement en «défensif» sous l'effet de la thérapie.

    Figure 7. Réponse des métastases au traitement, formation de résistance et développement de rechute. Légende: IGF1 - facteur de croissance analogue à l'insuline; EGF - facteur de croissance épidermique; GFR - facteur de croissance des hépatocytes; PGE2 - prostaglandine 2; ECM - matrice extracellulaire.

    La découverte de niches prémétastatiques et la compréhension de leur structure ont offert un nouveau regard sur le développement des approches thérapeutiques. S'il devenait possible d'empêcher la formation de niches prémétastatiques, les métastases seraient très probablement arrêtées, et donc la possibilité d'une rémission. Nous continuerons de suivre les avancées dans ce domaine.

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