Lorsqu'il s'agit de moyens prometteurs de lutter contre les néoplasmes malins, la thérapie ciblée vient en premier. Le traitement ciblé ou biologique moléculaire du cancer est aujourd'hui une percée en médecine. La principale différence avec la chimiothérapie traditionnelle (cytotoxique) est que les médicaments ciblés n'interfèrent pas avec l'activité des cellules saines dans le corps, mais bloquent les processus nécessaires à la cancérogenèse. Une combinaison efficace, bien que moins sûre, est une combinaison dans un médicament de cytostatiques traditionnels et de molécules ciblées.

La thérapie ciblée en oncologie à Moscou n'est effectuée que dans quelques cliniques, et l'une d'entre elles est l'hôpital Yusupov, l'une des principales cliniques de Russie qui utilise des technologies innovantes pour lutter contre l'oncologie. Les spécialistes de l'hôpital Yusupov obtiennent des résultats élevés en utilisant les méthodes de diagnostic et de traitement les plus efficaces et les plus modernes. Les oncologues ont à leur disposition une douzaine de médicaments de traitement ciblés autorisés en Russie; plusieurs dizaines d'autres sont en cours d'essais cliniques et seront livrés aux cliniques dans les années à venir. Une thérapie ciblée offre un espoir de guérison pour les patients récemment considérés comme en phase terminale. Les médicaments obtenus à la suite du génie génétique moléculaire peuvent avoir un effet même avec une détection tardive du cancer, dans le diagnostic de tumeurs difficiles à traiter (cancer médullaire de la thyroïde, rein, côlon, pancréas, etc.).

Qu'est-ce qu'une thérapie ciblée en oncologie, que donne-t-elle aux patients?

Le gros avantage des médicaments ciblés est qu'ils sont produits principalement sous forme de pilules que le patient peut prendre à domicile. Il n'y a plus besoin de traitement à long terme dans un hôpital, rééducation difficile et débilitante - après tout, les médicaments ciblés n'affectent pas le fonctionnement des cellules saines, ils n'ont donc pratiquement aucun effet secondaire et le traitement ciblé passe inaperçu par le patient. Le coût de la thérapie ciblée contre le cancer est très élevé, cependant, ce type de traitement offre un espoir de guérison pour de nombreuses personnes qui se considèrent en phase terminale..

Traitement ciblé du cancer du poumon métastatique (non à petites cellules)

L'utilisation d'anticorps monoclonaux ou d'autres médicaments moléculaires dans le traitement du cancer du poumon n'est possible que si certaines conditions sont remplies. La principale est l'identification de certaines mutations génétiques, appelées les «pilotes» (défauts génétiques qui «masquent» les cellules cancéreuses des lymphocytes). Ce sont ces gènes défectueux qui servent de cible pour un médicament ciblé; sans eux, le traitement sera totalement inefficace. Pour être inclus dans le programme de thérapie ciblée (ou les essais cliniques) de la clinique Yusupov, un patient atteint d'un cancer du poumon doit avoir l'une des mutations génomiques suivantes confirmées:

  • EGFR (le plus fréquent chez les non-fumeurs, les Asiatiques et les Américains) - sensible à l'afatinib, à l'erlotinib, au geftinib;
  • ALK, ROS1 (chez les patients jeunes et non fumeurs) - le crizotinib est utilisé;
  • RAS (KRAS, NRAS et HRAS) - en fonction des sous-espèces identifiées de la mutation, le sélumétinib, le trametinib, une association d'erlotinib + tivantinib et de redaphorolimus peuvent être utilisés;
  • HER2 (plus souvent chez les femmes et les non-fumeurs) - un effet thérapeutique partiel lors de l'utilisation d'une combinaison de trastuzumab et d'un cytostatique, afatinib, nératinib, temsirolimus;
  • BRAF (pour les fumeurs) - dabrafenib;
  • FGFR1 (chez les fumeurs) - cette mutation est associée à une issue défavorable de la maladie; BGJ398 est utilisé.

L'efficacité de la thérapie ciblée dans l'identification d'autres mutations n'a pas encore été prouvée, des recherches supplémentaires sont en cours.

Thérapie ciblée pour le mélanome

Comme dans le cas du cancer du poumon, pour être inclus dans le programme de thérapie ciblée du mélanome, un patient doit être identifié avec certaines mutations dans les gènes (BRAF, C-KIT), qui indiquent la sensibilité des cellules cancéreuses aux médicaments ciblés. Pour le mélanome, les médicaments suivants et leurs associations sont utilisés: trametinib + dabrafenib, nilotinib, imatinib, inhibiteur de MEK162. Il convient de noter que les médicaments ciblés pour le mélanome peuvent non seulement guérir le patient, mais également empêcher l'apparition de ces mutations à l'avenir..

Thérapie ciblée du cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est une maladie mortelle avec des taux de survie extrêmement faibles. Jusqu'à récemment, seul un patient sur dix avec ce diagnostic se voyait proposer une intervention chirurgicale et le taux de survie n'était pas supérieur à quelques mois. À ce jour, un seul médicament figure dans le programme de traitement ciblé du cancer du pancréas - l'erlotinib. Son utilisation ne garantit pas une issue positive de la maladie, mais augmente considérablement l'espérance de vie. Dans l'intervalle, des dizaines d'autres médicaments sont en cours d'essais cliniques, et peut-être que demain un médicament ciblé sera trouvé qui garantira une guérison complète..

Que signifie thérapie ciblée du cancer colorectal, thérapie ciblée du cancer gastrique?

Les cibles les plus prometteuses pour les médicaments ciblés dans le cancer du côlon sont des mutations dans les gènes EGFR et VEGF. Dans cette situation, le cetuximab, le bevacizumab et le panitumumab sont les plus efficaces. Les mutations HER2 (indicateur d'évolution agressive), EGFR sont associées au cancer de l'estomac. Les médicaments thérapeutiques ciblés les plus couramment utilisés pour le traitement sont le trastuzumab, le lapatinib, le bevacizumab..

Traitement ciblé du cancer du rein

Le rein est un organe avec une très bonne irrigation sanguine, ce qui favorise le développement de tumeurs cancéreuses. C'est pourquoi la principale direction du traitement ciblé du cancer du rein est l'utilisation de médicaments angiogéniques (agissant sur les vaisseaux sanguins): sunitinib, pazopanib, avastine, temsirolimus, sorafénib, évérolimus. Ces médicaments sont utilisés chez les patients atteints de cancer métastatique, de tumeurs inopérables, pour prévenir les rechutes après le traitement.

Des scientifiques du monde entier développent avec succès des médicaments ciblés pour le traitement du cancer du sein, de la leucémie myéloïde chronique, du cancer du poumon, du foie et des ovaires. À l'heure actuelle, de tels médicaments monoclonaux ciblés sont autorisés dans le monde: ipilimumab, alemtuzumab, bevacizumab (utilisé pour les tumeurs du système nerveux central, du côlon, du sein, du poumon; son effet sur le sarcome est à l'étude), rituximab (pour les lymphomes non hodgkiniens), cetuximab (certains types intestins et poumons), trastuzumab (tumeurs du sein), etc..

Vous pouvez trouver les détails de la thérapie ciblée à l'hôpital Yusupov, prendre rendez-vous pour le rendez-vous du traitement approprié par téléphone.

Traitement ciblé du cancer - avantages et inconvénients de la méthode

Les médicaments ayant un effet ciblé sur la cause cellulaire et moléculaire de la maladie sont la méthode optimale de traitement médicamenteux. La thérapie anticancéreuse ciblée fait référence à une option de traitement hautement efficace pour la croissance précancéreuse et tumorale maligne. Un avantage important de la technique est le nombre minimum d'effets secondaires typiques de la chimiothérapie standard.

Cibler la cause du cancer aidera à vaincre la maladie

Thérapie ciblée contre le cancer: ce que c'est

Une tumeur maligne survient en présence de certains facteurs qui affectent négativement les structures cellulaires du corps. L'utilisation de médicaments spéciaux, ciblant la cause, vous permet de créer un effet thérapeutique optimal. La cible peut être:

  • virus;
  • bactérie;
  • partie structurelle de la cellule;
  • récepteur de tissu ou de cellule;
  • enzyme;
  • molécule biologique;
  • caractéristique fonctionnelle;
  • défaut physiologique.

La principale caractéristique de toute cible est la création de conditions pour le cancer. Le traitement ciblé du carcinome détruit cette connexion, éliminant les facteurs de prédisposition ou de promotion de la tumeur. L'oncologue qui prescrit un traitement médicamenteux complexe choisira des méthodes qui aident à vaincre la maladie avec un impact négatif minimal sur le corps du patient.

Avantages et inconvénients de la technique

Dans la lutte contre le cancer, le critère le plus important est l'efficacité. L'élimination des cellules cancéreuses et la prévention des récidives sont les principales tâches du médecin à tout stade du traitement. Les principaux avantages de la thérapie ciblée sont:

  • effet de visée ciselée sur la cause de la pathologie;
  • tolérance aux médicaments relativement bonne;
  • ensemble minimal d'effets secondaires;
  • la possibilité de combiner différents médicaments;
  • facilité d'utilisation (sous forme de tablette).

Parmi les lacunes, il convient de noter le prix du traitement - la thérapie ciblée contre le cancer est une technique coûteuse, dont le coût ne permet pas l'utilisation de médicaments spéciaux et difficiles à préparer pour les tactiques de traitement quotidiennes. Le deuxième facteur négatif important est que pas pour tous les types d'oncologie, la thérapie ciblée contre le cancer peut devenir un espoir de guérison..

Thérapie cible - quand l'utiliser

L'oncologue prescrira un traitement médicamenteux ciblé pour les types d'oncologie suivants:

  • cancer mammaire;
  • tumeur colorectale;
  • cancer du poumon;
  • néoplasme dans le foie;
  • leucémie;
  • lymphome;
  • cancer du rein;
  • tumeur pancréatique.

Une partie de l'oncopathologie n'est pas sensible à des médicaments spécifiques, par conséquent, le traitement anticancéreux ciblé n'est pas utilisé dans de nombreux types de croissance maligne.

Traitement combiné

Une option de traitement médicamenteux courante est une combinaison de plusieurs médicaments qui fonctionnent bien sur la tumeur. Le médecin prescrira des médicaments en préparation de la chirurgie: l'utilisation de médicaments ciblés en période préopératoire améliore le pronostic à vie. Après l'ablation de la tumeur, le médecin proposera un effet thérapeutique combiné en utilisant:

  • chimiothérapie;
  • immunothérapie;
  • thérapie hormonale.

Il est important d'utiliser une approche intégrée du traitement: la thérapie ciblée contre le cancer est l'une des méthodes les plus efficaces de lutte contre le cancer dans certaines localisations.

Thérapie ciblée

Le Global Human Genome Project a mis de l'ordre dans les connaissances sur l'ADN humain et a conduit au développement de technologies pour détecter les changements génomiques, transcriptionnels, protéomiques et épigénétiques dans le code ADN. Ces technologies moléculaires, associées au développement de l'industrie pharmaceutique, ont accéléré l'adoption de la médecine personnalisée..

La médecine personnalisée est une forme de médecine qui utilise des informations sur les gènes et les protéines humains pour la prévention, le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies, y compris le cancer. La pierre angulaire de la médecine personnalisée est devenue la création de médicaments anticancéreux à ciblage moléculaire, appelés médicaments ciblés (de l'anglais «target» - target).

Les médicaments ciblés sont des substances qui bloquent la croissance tumorale et se propagent en ciblant des molécules spécifiques dans les cellules tumorales («cibles moléculaires») qui sont responsables de leur croissance, progression et propagation. Contrairement à la chimiothérapie «classique», les médicaments ciblés ne ciblent que les cellules avec des cibles moléculaires spécifiques, tandis que la plupart des médicaments de chimiothérapie affectent toutes les cellules à division rapide, qu'elles soient tumorales ou normales. Pour la plupart, les médicaments ciblés sont cytostatiques (ce qui signifie qu'ils bloquent la prolifération des cellules tumorales et des molécules cibles impliquées dans la carcinogenèse), tandis que les médicaments de chimiothérapie standard sont cytotoxiques (c'est-à-dire qu'ils tuent les cellules tumorales existantes).

Pour créer un médicament ciblé efficace, il est nécessaire de trouver exactement la cible qui joue un rôle clé dans la croissance et la survie des cellules tumorales..

Une des approches pour déterminer les cibles potentielles consiste à comparer la quantité de certaines protéines dans les cellules tumorales et normales. Les protéines présentes dans les cellules tumorales en quantité dépassant les valeurs des cellules normales, voire absentes dans les cellules normales, peuvent devenir des cibles potentielles, surtout si elles sont impliquées dans la croissance ou la survie des cellules tumorales. Un exemple est le récepteur du facteur de croissance épidermique (HER2 / neu). Des niveaux élevés d'expression de HER2 / neu se trouvent à la surface des cellules tumorales dans certains types de cancers du sein et de l'estomac. Pour le traitement de ces types de cancer, plusieurs médicaments ciblés ont été créés, parmi lesquels le plus connu est le trastuzumab (Herceptin).

Une autre approche pour trouver des cibles appropriées consiste à identifier des formes mutantes de protéines communes produites par des cellules tumorales. Par exemple, la protéine BRAF est normalement l'une des protéines de la voie de signalisation principale qui active la croissance et est responsable de la préservation des éléments cellulaires. Lorsqu'une mutation se développe (par exemple, dans le mélanome), une forme altérée de cette protéine (BRAF V600E) déclenche le mécanisme de transfert excessif du signal vers les facteurs de croissance, ce qui conduit, par conséquent, à une multiplication plusieurs fois accélérée des cellules tumorales et à la croissance de néoplasmes. Le vemurafenib (Selboraf) cible cette forme mutante de la protéine BRAF et est approuvé pour le traitement des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique contenant une forme modifiée de la protéine BRAF.

Les anomalies chromosomiques peuvent également conduire au développement d'une tumeur maligne. Parfois, ils conduisent à la création d'un gène hybride (chimérique) (un gène qui comprend des parties de deux gènes différents). Une protéine codée par un gène de fusion est également appelée protéine de fusion et peut favoriser le développement de la tumeur. De telles protéines de fusion peuvent être des cibles pour une thérapie ciblée, comme c'est le cas avec la protéine de fusion BCR-ABL, qui est le résultat de la fusion de deux gènes et provoque certaines formes de leucémie. Le médicament ciblé imatinib (Glivec) a été développé pour les traiter..

À ce jour, des dizaines de médicaments ciblés ont été créés pour le traitement de divers néoplasmes malins, tels que le cancer du sein, le cancer de l'estomac, le cancer du poumon et bien d'autres. Encore plus de médicaments sont à différents stades d'essais cliniques. De nouvelles perspectives se sont ouvertes pour les patientes atteintes de cancer du sein (CB), de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), de cancer colorectal, de cancer du rein à cellules claires, de carcinome épidermoïde de la tête et du cou, du cancer du foie et d'autres tumeurs..

L'efficacité du traitement ciblé diffère selon le médicament - d'un changement radical de pronostic (imatinib pour les tumeurs stromales gastro-intestinales) à une augmentation pas trop encourageante de la survie médiane de 9 jours (erlotinib pour le cancer du pancréas). Cependant, l '«examen» dans le domaine du traitement des tumeurs solides à propagation métastatique, la thérapie ciblée a généralement été un succès - la possibilité d'obtenir un effet antitumoral et de prolonger la vie des patients pour cette classe de médicaments a été prouvée de manière convaincante.

La plupart des médicaments ciblés modernes ont l'effet antitumoral le plus prononcé dans la composition des combinaisons de médicaments avec des médicaments anticancéreux classiques. Le développement de schémas thérapeutiques pour la chimiothérapie combinée avec l'utilisation simultanée de médicaments anticancéreux ciblés moléculairement ciblés et classiques agissant au niveau supramoléculaire est urgent..

La toxicité des médicaments ciblés et les effets secondaires qui y sont associés sont uniques et diffèrent de la toxicité de la plupart des médicaments chimiothérapeutiques classiques par une gravité moindre et une plus grande tolérance. Les effets secondaires les plus courants sont la diarrhée, les réactions allergiques telles que les éruptions cutanées, la peau sèche, la fatigue, les changements des ongles et la perte de couleur des cheveux et les plaies dans la bouche. Moins fréquents sont l'augmentation de la pression artérielle, les troubles hémorragiques, les problèmes hépatiques et la perforation de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin..

La toxicité de chaque médicament ciblé a ses propres caractéristiques. Par exemple, le trastuzumab (Herceptin), en plus des cellules tumorales dans le cancer du sein ou de l'estomac, peut infecter les cardiomyocytes et provoquer une cardiomyopathie, car ils ont des récepteurs similaires à leur surface qui sont sensibles aux effets de ce médicament..

Beaucoup de ces effets secondaires ont leurs propres médicaments. Ils peuvent être prescrits à la fois pour éviter l'apparition d'effets secondaires et immédiatement après leur apparition. La plupart des effets secondaires du traitement ciblé disparaissent après la fin du traitement.

Cependant, la thérapie ciblée ne convient pas à tous les patients atteints de tumeurs malignes, mais uniquement à ceux dont les cellules tumorales contiennent les «cibles» nécessaires au traitement. Pour déterminer la nécessité de prescrire des médicaments ciblés au patient, il est nécessaire de mener des études spéciales, qui comprennent des études immunohistochimiques et diverses études de génétique moléculaire, par exemple, l'hybridation in situ fluorescente (étude FISH).

Pour effectuer l'une de ces études, un échantillon de tissu de la tumeur elle-même est nécessaire, qui est obtenu soit par biopsie ou pendant une intervention chirurgicale. Cet échantillon est livré au laboratoire de pathomorphologie, où, après une préparation et un traitement spéciaux, des blocs de paraffine sont fabriqués à partir de celui-ci et des verres sont fabriqués à partir des blocs sur lesquels se trouvent de minces sections de tissu. Ces coupes sont colorées avec des colorants spéciaux et examinées au microscope..

La méthode de recherche immunohistochimique est basée sur la détection dans l'échantillon de tissu analysé d'antigènes spécifiques d'un type particulier de cellules, ce qui permet de distinguer les processus tumoraux et non tumoraux, de distinguer un type de tumeur d'un autre, de clarifier le degré de malignité tumorale, et également d'identifier les marqueurs responsables de la sensibilité médicamenteuse de la tumeur. tissus - y compris la sensibilité aux médicaments ciblés.

Pour certains cancers, cette méthode de détermination de la sensibilité à la thérapie ciblée est devenue une pratique courante - par exemple, la détermination de l'état Her2 / neu dans le cancer du sein, qui est effectuée pour chaque patiente. Le statut tumoral est évalué par l'intensité de la coloration de la membrane cytoplasmique des cellules tumorales et peut être négatif, incertain et positif. Un traitement Herceptin sera prescrit aux patients positifs Her2 / neu.

Le statut incertain de la tumeur nécessite une enquête plus approfondie. Pour clarifier la présence d'une sensibilité au médicament ciblé dans ce cas, une étude FISH supplémentaire est réalisée.

Contrairement aux études immunohistochimiques, qui déterminent le niveau de la protéine Her2 / neu dans chaque cellule tumorale, la méthode FISH permet de déterminer la présence du gène codant pour cette protéine dans le tissu tumoral..

Le test FISH est largement utilisé dans le diagnostic différentiel des maladies malignes, principalement en oncohématologie. Les anomalies chromosomiques associées au tableau clinique et aux données d'études immunohistochimiques sont à la base de la classification, de la détermination des tactiques de traitement et du pronostic des maladies lymphoïdes et myéloprolifératives. Dans le diagnostic des tumeurs solides en plus du cancer du sein, le FISH est le plus souvent utilisé dans le diagnostic de la vessie, du côlon, du neuroblastome, du rétinoblastome et autres.

Aujourd'hui, des médicaments ciblés sont inclus dans les schémas thérapeutiques pour un grand nombre de néoplasmes malins, modifiant fondamentalement les possibilités de traitement et de pronostic. En complément de la chimiothérapie et de l'hormonothérapie, les médicaments ciblés peuvent dans certains cas augmenter considérablement l'efficacité du traitement sans aggraver sérieusement la toxicité. Chaque année, il y a de plus en plus d'espoir pour une augmentation significative de la durée de survie des patients atteints de tumeurs métastatiques avancées, une guérison complète des patients atteints de tumeurs malignes localement avancées, ainsi que pour l'émergence de médicaments ciblés pour la prévention du cancer..

Thérapie tumorale ciblée

Une technologie innovante pour le traitement des tumeurs malignes - la thérapie ciblée - est apparue il y a près d'un demi-siècle, alors que le terme «ciblé» n'existait pas, il n'y avait aucune compréhension du mécanisme d'action antitumoral, et même les caractéristiques moléculaires du cancer par lesquelles l'effet thérapeutique des médicaments était réalisé n'étaient pas tout à fait claires.

Les premiers conducteurs de thérapie ciblée en oncologie, littéralement «atteignant une cible spécifique», étaient des médicaments hormonaux qui ont réussi à tuer les cellules cancéreuses du sein. Il y a un quart de siècle, ils ont commencé à comprendre le contexte des mécanismes d'action antitumorale, mais pas les mécanismes eux-mêmes, et il y a une décennie et demie, le terme «thérapie ciblée» est apparu.

  • Avantages de la thérapie ciblée
  • Médicaments pour thérapie ciblée
  • Pour quels cancers la thérapie ciblée est-elle utilisée??
  • Thérapie ciblée dans le traitement du cancer du sein
  • Traitement ciblé du cancer du poumon métastatique
  • Thérapie ciblée pour le mélanome
  • Thérapie ciblée du cancer du pancréas
  • Thérapie ciblée pour le cancer colorectal
  • Thérapie ciblée pour le cancer de l'estomac
  • Thérapie ciblée du cancer du rein
  • Témoignage d'un patient de la clinique européenne sur la thérapie ciblée
  • Des prix

Aujourd'hui, la recherche de médicaments se poursuit à dessein et dans la pratique clinique, trois options d'exposition ciblée sont déjà utilisées:

  1. Action sur des cibles cellulaires spécifiques, y compris les récepteurs des hormones sexuelles, les gènes et les enzymes intracellulaires.
  2. Dommages aux structures extracellulaires qui soutiennent le fonctionnement normal du cancer, par exemple, les vaisseaux alimentant la tumeur.
  3. Désactiver la transmission des signaux biochimiques intracellulaires qui permettent au cancer de vivre et de se reproduire, dans la chaîne des réactions biochimiques - la voie de signalisation.

La thérapie ciblée est incluse dans le traitement médicamenteux anticancéreux, mais est progressivement séparée du concept de chimiothérapie, car le mécanisme d'action est différent, mais le résultat est le même - la destruction du cancer. Ces médicaments sont utilisés uniquement en association avec des cytostatiques et améliorent leur efficacité..

On ne peut pas soutenir que les médicaments thérapeutiques ciblés ne provoquent pas de complications car ils n'endommagent pas les cellules saines. En effet, dans les cellules normales, il n'y a pas de gènes sur lesquels ils influencent, et la concentration du "produit cible" est plus élevée, néanmoins, ils perturbent la biochimie cellulaire, c'est pourquoi des effets secondaires particuliers se développent..

Avantages de la thérapie ciblée

Les avantages suivants des médicaments ciblés peuvent être distingués:

  • Ils peuvent être efficaces contre le cancer qui répond mal à la chimiothérapie. Si les médicaments de chimiothérapie cessent de fonctionner et que les cellules cancéreuses ont certaines propriétés génétiques moléculaires, la thérapie ciblée devient le traitement principal..
  • Les médicaments ciblés n'attaquent pas, comme les médicaments de chimiothérapie, toutes les cellules se divisant rapidement sans discrimination. Ils ont un objectif précis. Ils sont plus ciblés et provoquent moins d'effets secondaires.
  • Les médicaments ciblés, lorsqu'ils sont ajoutés à un cours de chimiothérapie, peuvent améliorer considérablement l'efficacité du traitement.
  • Souvent, les médicaments ciblés aident à traiter le cancer avancé comme une maladie chronique temporaire, donnant au patient des semaines, des mois et parfois des années de vie..

Médicaments pour thérapie ciblée

Il existe actuellement pas mal de médicaments ciblés différents. Certains ont été introduits depuis longtemps dans la pratique clinique, d'autres sont récemment terminés ou sont encore en cours de test. Selon les effets, ils peuvent être divisés en plusieurs groupes:

  • Dans chaque cellule humaine, les soi-disant voies de signalisation fonctionnent - des cascades de réactions chimiques, dont le résultat est tel ou tel événement. Les médicaments ciblés peuvent bloquer les liens dans les voies de signalisation responsables de la prolifération cellulaire.
  • Certains médicaments modifient les protéines importantes de sorte que la cellule meurt.
  • Une tumeur maligne se développe et se propage activement dans tout le corps, elle a donc besoin de beaucoup d'oxygène et de nutriments. Les cellules cancéreuses sécrètent des substances qui stimulent l'angiogenèse - la croissance de nouveaux vaisseaux. Il existe des médicaments ciblés anti-angiogéniques qui peuvent les bloquer.
  • En agissant sur certaines molécules, vous pouvez activer le système immunitaire, le faire reconnaître et tuer les cellules cancéreuses.
  • Il existe des médicaments ciblés qui injectent des toxines dans les cellules cancéreuses (sans affecter les cellules saines), les détruisant.

Pour quels cancers la thérapie ciblée est-elle utilisée??

Pour comprendre si la thérapie ciblée sera efficace chez un patient particulier, il est nécessaire de procéder à une analyse génétique moléculaire des cellules tumorales. Cela aidera à comprendre s'il existe une «cible» dans les cellules cancéreuses contre laquelle un médicament ciblé particulier est dirigé. Souvent, le médecin prescrit un traitement ciblé pour les métastases, pour le cancer de stade IV, si d'autres médicaments sont inefficaces, si, malgré le traitement, la tumeur continue de croître et de se propager dans tout le corps.

Thérapie ciblée dans le traitement du cancer du sein

Le cancer du sein a été le premier à subir un traitement ciblé sous la forme d'un médicament anti-hormonal tamoxifène du groupe anti-œstrogène. À l'intérieur du noyau d'une cellule mammaire se trouve un récepteur hormonal qui se lie aux hormones sexuelles circulant dans le sang. Le complexe «récepteur + hormone» formé à la suite de la fusion donne une impulsion à la poursuite de la vie cellulaire: croissance, reproduction, modifications des fonctions, c'est-à-dire qu'il porte un programme pour la vie future (voir études cliniques).

Les médicaments hormonaux créés pour le traitement du cancer du sein sont très similaires aux véritables hormones, mais ils ne comportent pas un programme de vie du cancer, mais un programme de sa mort, et le récepteur hormonal choisit activement non pas une hormone native, mais un médicament. Aujourd'hui, les anti-œstrogènes torémifène (fareston) et fulvestrant (fazlodex) sont utilisés avec le tamoxifène..

Le deuxième groupe d'agents hormonaux ciblés sont les inhibiteurs de l'enzyme aromatase, qui convertit un type d'hormone sexuelle en un autre. L'aromatase se trouve dans le tissu adipeux et est synthétisée par les ovaires, l'éteindre avec un médicament perturbe la synthèse d'une hormone dont les cellules cancéreuses ont besoin.

Traitement Herceptin

La sensibilité à la chimiothérapie peut être prédite par la présence d'un gène spécifique, HER2-neu, un gène de résistance multidrogue. La détection de ce gène suggère que la tumeur peut ne pas répondre à la présence d'un médicament tueur..

Une cellule cancéreuse tente d'éviter la mort de plusieurs manières, y compris simultanément des mécanismes:

  • élimination rapide des médicaments chimiothérapeutiques dans l'espace intercellulaire;
  • neutraliser le cytostatique avec des protéines spéciales;
  • réparer rapidement les dommages;
  • changer la cible du médicament, en lui offrant une protéine similaire qui n'est pas d'une importance fondamentale pour d'autres fonctions vitales;
  • modifier le rôle des gènes clés qui contrôlent l'apoptose cellulaire (mort) qui ne peuvent plus déclencher des changements fatals.

Trouvé un gène clé pour le cancer du sein, surnommé HER 2, et forçant les récepteurs à la surface cellulaire à saisir trop activement les facteurs de croissance cellulaire, ce qui conduit à une division incontrôlée. Dans certains cas, le gène est amplifié, c'est-à-dire qu'il se forme dans l'ADN non pas une, mais tout un tas de copies génétiques..

Le médicament herceptin (trastuzumab) bloque le gène HER 2. En lui-même, Herceptin ne tue pas le cancer, mais en «supprime» la résistance aux médicaments, il est donc utilisé avec des médicaments de chimiothérapie. Un lien entre Herceptin et les défenseurs immunitaires a été remarqué; avec une concentration élevée de lymphocytes T dans le cancer, l'activité d'Herceptin diminue.

Un autre médicament Perjet ciblé (pertuzumab), une protéine synthétisée par des cellules immunitaires ou un anticorps monoclonal, aide Herceptin à agir. La plume à la surface de la cellule cancéreuse se lie à un récepteur spécifique, empêchant le facteur de croissance d'entrer et d'activer le gène HER2. Perjeta est administré avec Herceptin et le médicament de chimiothérapie docétaxel.

Lapatinib (tayverb) fonctionne de manière similaire à Herceptin, qui est utilisé dans la deuxième étape après Herceptin avec perieta..

Traitement ciblé du cancer du poumon métastatique

Les médicaments ciblés pour le cancer du poumon non à petites cellules peuvent être utilisés en association avec des médicaments de chimiothérapie ou seuls. Médicaments utilisés pour bloquer l'angiogenèse (ramicirumab, bevacizumab), protéines mutantes qui provoquent la multiplication des cellules cancéreuses: EGFR (afatinib, erlotinib, géfitinib), ALK (brigatinib, alectinib, céritinib, crizotinabmethini), BRAF.

Thérapie ciblée pour le mélanome

La recherche montre que dans environ la moitié de tous les mélanomes, les cellules présentent une mutation dans le gène BRAF. Pour cette raison, la protéine mutante du même nom s'y forme et se multiplie rapidement. Dans de tels cas, les médicaments ciblés du groupe des inhibiteurs de BRAF sont efficaces: dabrafenib, vemurafenib.

Le gène MEK fonctionne en tandem avec le gène BRAF. Si une mutation y est découverte, le médecin peut vous prescrire des inhibiteurs de MEK: cobimetinib et trametinib.

Certains mélanomes (sur les zones de la peau constamment exposées au soleil, sur les paumes et la plante des pieds, les muqueuses, sous les ongles) ont une mutation dans le gène C-KIT. Les médicaments imatinib et nilotinib peuvent aider..

Thérapie ciblée du cancer du pancréas

Pour le cancer du pancréas avancé, certains patients reçoivent une chimiothérapie en association avec l'erlotinib, un médicament ciblé qui bloque le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGRF).

Thérapie ciblée pour le cancer colorectal

Pour le cancer du côlon et du rectum, trois groupes de médicaments ciblés sont utilisés:

  • Inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), une protéine produite par les cellules cancéreuses qui stimule l'angiogenèse: ramucirumab, bevacizumab.
  • Les inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance épidermique, situés à la surface des cellules cancéreuses et, étant à l'état actif, les font se multiplier: panitumumab, cetuximab.
  • Inhibiteurs de la kinase, une protéine enzymatique qui remplit diverses fonctions, y compris la stimulation de la croissance cellulaire: le régorafénib.

Thérapie ciblée pour le cancer de l'estomac

Dans environ 1 cas sur 5, les cellules cancéreuses gastriques contiennent une quantité accrue de protéine HER2-neu (ou seulement HER2), ce qui stimule leur multiplication. Dans de tels cas, le médicament ciblé trastuzumab (Herceptin) est utilisé. Le ramucirumab (Tsiramza), inhibiteur de l'angiogenèse, est également utilisé pour le cancer gastrique..

Thérapie ciblée du cancer du rein

Pour l'utilisation du cancer du rein:

  • Médicaments ciblés bloquant l'angiogenèse: bevacizumab.
  • Médicaments ciblés bloquant les protéines tyrosine kinases: sorafénib, sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, lenvatinib.
  • Médicaments ciblés bloquant la protéine mTOR: temsirolimus, évérolimus.

Témoignage d'un patient de la clinique européenne sur la thérapie ciblée

J'ai trouvé une clinique basée sur le principe de la thérapie ciblée. J'ai regardé attentivement et j'ai découvert que la clinique européenne avait le plus d'expérience dans son utilisation pour le traitement du mélanome. J'ai été admis très rapidement, le diagnostic a été confirmé et, d'après l'examen histologique, on m'a prescrit du dabrafenib, car il y a une mutation de Braff. Maintenant, je suis en train de suivre le deuxième cours. Il y a des effets secondaires, mais pas les mêmes qu'avec la chimiothérapie conventionnelle. À en juger par la dynamique, tout va bien et on peut s'attendre à un bon résultat. Je fais entièrement confiance au docteur Pylev. Je pense que j'ai eu beaucoup de chance avec la clinique et les médecins.

  • Consultation chimiothérapeute -
  • Chimiothérapie intravésicale (sans le coût des médicaments) -
  • Chimiothérapie intrapéritonéale (sans le coût des médicaments) -
  • Immunothérapie (sans le coût des médicaments) -
  • Chimiothérapie intrathécale -
  • Réalisation d'une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique -
  • Chimiothérapie à l'aide d'une pompe à perfusion pendant 1 jour (hors coût des médicaments) -
  • Conduire une thérapie anti PD-1 -

Dans la clinique européenne, ils ne se limitent pas à la chimiothérapie, mais pour toutes les maladies malignes connues, ils utilisent toute la gamme de médicaments anticancéreux, y compris des thérapies ciblées innovantes. Des programmes spéciaux aident à mieux tolérer le traitement et à améliorer les résultats du traitement anticancéreux.

Thérapie ciblée en oncologie

Réviseur de matériel

Professeur S.A. Kapranov - Docteur en sciences médicales, deux fois lauréat des prix d'État du gouvernement de la Fédération de Russie dans le domaine de la science et de la technologie, lauréat du prix Lénine Komsomol, auteur de plus de 350 articles scientifiques sur la médecine, 7 monographies et 10 brevets pour des inventions en médecine, a passé plus de 30 ans d'expérience personnelle 10000 opérations endovasculaires différentes

L'utilisation de la thérapie ciblée en oncologie est une approche innovante qui fait l'objet de recherches et de modifications depuis environ un demi-siècle. Au départ, il n'y avait pas de concept de «ciblé», il y avait une mauvaise compréhension du cancer et il était impossible d'évaluer l'effet du traitement. Puis vinrent les médicaments hormonaux et une certaine compréhension des mécanismes d'un effet ponctuel sur les cellules cancéreuses. Au 21e siècle, la thérapie ciblée est entrée dans la comédicine comme méthode de traitement efficace, appuyée par une argumentation scientifique.

Parallèlement au traitement hormonal ou chimiothérapeutique, ce type de thérapie repose sur la prise de médicaments spéciaux. La principale différence entre l'action ciblée est que l'effet destructeur est exclusivement sur les cellules malignes. En outre, une thérapie ciblée peut bloquer les processus de carcinogenèse (multiplication des cellules cancéreuses). Examiner les caractéristiques et les domaines d'application possibles de cette méthode en oncologie.

Développement d'une thérapie ciblée et avantages de la méthode

Le cancer est un fléau de la société moderne et, par conséquent, le processus de lutte contre le cancer ne s'arrête jamais. Directement dans l'étude des effets ciblés, de nouvelles combinaisons de médicaments sont recherchées et des substances actives sont générées qui détectent et détruisent les tumeurs malignes. Aujourd'hui, la thérapie ciblée est réalisée sous les formes suivantes:

  • impact sur des composants cellulaires spécifiques (récepteurs d'hormones sexuelles, éléments d'ADN, enzymes);
  • des dommages aux structures responsables de l'activité vitale des néoplasmes, par exemple, le système vasculaire qui alimente les cellules;
  • blocage des signaux biochimiques intracellulaires, également responsables du développement et de la propagation du cancer dans tout le corps.

Cependant, une séparation complète de l'exposition ciblée et de la chimiothérapie n'a pas encore eu lieu, car de nouveaux médicaments utilisés dans la lutte contre le cancer sont toujours associés à des cytostatiques pour augmenter leur efficacité. Par conséquent, l'absence totale d'effets secondaires, en particulier, manifestés dans la biochimie cellulaire, ne peut être garantie..

Avantages de la thérapie ciblée

Il est admis de comparer cette méthode avec d'autres approches thérapeutiques de la lutte contre le cancer. L'utilisation de fonds ciblés présente les avantages suivants:

  • Dans certains cas, ils donnent un bien meilleur effet que la chimiothérapie. Lorsque les agents chimiothérapeutiques ne fonctionnent pas et que la structure cellulaire de la tumeur maligne résiste à toutes les combinaisons testées, l'approche ciblée devient la principale..
  • Ayant une «cible», les médicaments ciblés sont au maximum fidèles aux cellules saines. Le nombre d'effets secondaires de ce type d'exposition est plusieurs fois moindre.
  • Un traitement ciblé est souvent prescrit aux stades avancés de la maladie. En minimisant le nombre d'effets négatifs, vous pouvez améliorer considérablement l'état général du patient et prolonger sa vie.

La nomination de cette méthode, comme seule méthode de traitement, ou en association avec une chimiothérapie, ne peut être faite que par un spécialiste. Cela se fait souvent en consultation avec le soutien de collègues qui ont étudié le tableau clinique du patient..

Il est à noter que cette approche de la lutte contre les tumeurs cancéreuses est pertinente pour presque tous les patients. Il suffit de mener des études spécialisées qui vous permettront de sélectionner les principes actifs les plus efficaces pour chaque cas spécifique de la maladie..

Variété de médicaments ciblés

Il existe aujourd'hui de nombreux traitements ciblés pour des traitements ciblés de diverses formes de cancer. Certains sont activement utilisés dans la pratique médicale, tandis que d'autres ne sont pas encore liés à l'oncologie, car ils sont uniquement testés ou en cours d'essais cliniques. Sur la base de l'effet du traitement avec certains agents ciblés, ils sont tous divisés dans les groupes suivants:

  • les bloqueurs de liens dans les voies de signalisation qui assurent le processus de reproduction cellulaire;
  • les programmeurs de protéines, qui modifient la structure des cellules pour qu'elles s'autodétruisent;
  • médicaments ciblés anti-angiogéniques visant à bloquer la croissance des vaisseaux sanguins qui fournissent de l'oxygène et d'autres composants nécessaires aux foyers de cancer;
  • des activateurs de défense immunitaire qui programment un certain nombre de molécules pour tuer les cellules cancéreuses;
  • fournisseurs de toxines aux cellules malignes qui n'affectent pas les objets sains.

La méthode spécifique de lutte contre le cancer peut être déterminée exclusivement par le médecin traitant qui a une compréhension complète des caractéristiques de la tumeur en développement. Ses recommandations doivent être suivies implicitement, en évitant toute auto-médication. Tous les remèdes populaires ou médicaments qui aident les amis et la famille ne feront que supprimer le temps que le médecin traitant peut utilement passer.

Cancer pouvant être traité avec une thérapie ciblée

L'efficacité d'un traitement ciblé ne peut être évaluée qu'après analyse génétique moléculaire de la structure cellulaire du cancer. Le but de l'étude est de trouver la «cible» même vers laquelle seront dirigés les médicaments utilisés. Le plus souvent, une thérapie ciblée est prescrite aux stades finaux du développement du cancer avec l'inefficacité évidente d'autres formes de traitement et de métastases. Considérez les types de maladies qui peuvent être traitées avec des médicaments ciblés.

Pour le cancer du sein

L'effet direct est sur le récepteur hormonal situé à l'intérieur de la glande. Cela, à son tour, fonctionne en combinaison avec les hormones sexuelles dans le sang. Le médicament utilisé remplace l'hormone, ainsi le cancer est détruit par la fonctionnalité standard du corps. Il est également possible de remplacer les hormones sexuelles afin de bloquer la production de substances nécessaires aux cellules cancéreuses.

Avec un cancer du poumon

Dans ce cas, la thérapie ciblée est souvent associée à la chimiothérapie, mais il peut s'agir d'une seule méthode. L'essence des médicaments ciblés est de bloquer l'angiogenèse, d'exclure les protéines mutantes du travail de l'organe, ce qui conduit au fait que les cellules cancéreuses se multiplient activement.

Pour le cancer colorectal

Lors du traitement d'une forme de cancer qui affecte le côlon et le rectum, on utilise des médicaments qui affectent les éléments suivants:

  • l'endothélium vasculaire alimentant les cellules cancéreuses, ainsi qu'une protéine qui stimule l'angiogenèse;
  • récepteurs de croissance épidermique situés à la surface de la tumeur maligne;
  • kinase - une protéine enzymatique avec différentes fonctions.

En fonction des indications individuelles, le traitement peut être effectué à la fois dans un complexe et dans l'une des directions.

Avec un cancer du rein

Là encore, lorsque le cancer du rein est impliqué, les médicaments ciblés ciblent l'angiogenèse ainsi que la tyrosine kinase et les protéines mTOR..

Attention! Ce n'est pas toute la liste des tumeurs qui peuvent être traitées avec une thérapie ciblée. Sur Internet, vous pouvez trouver une liste complète de médicaments ciblés adaptés à chaque cas spécifique. Cependant, un rendez-vous pour un traitement ne peut être donné que par un spécialiste spécialisé après un examen approfondi, des tests de laboratoire et un plan de prise de médicaments optimal..

Effets secondaires possibles de la thérapie ciblée

Comme déjà mentionné, la thérapie ciblée diffère de la chimiothérapie en ce qu'elle a un minimum d'impact négatif sur les cellules saines du corps. Si pendant le traitement en association avec la chimiothérapie, l'apparition d'effets secondaires est évidente, l'utilisation indépendante de médicaments ciblés provoque un spectre différent de manifestations négatives.

  1. Le sorafénib peut affecter les paumes et la plante des pieds (érythrodysesthésie), provoquer de l'hypertension, de la diarrhée, etc..
  2. Le lenvatinib peut ajouter une protéinurie à ce qui précède, altérer l'appétit, provoquer une thrombocytopénie, etc..
  3. Vandétanib - conduire à la formation d'une éruption cutanée, opacification de la cornée de l'œil, provoquer diverses anomalies sur l'électrocardiogramme, etc..

Afin d'éviter de tels effets, le traitement de toute forme de cancer peut être suspendu pendant un certain temps, ou le spécialiste réduira la posologie du médicament qui affecte négativement le corps. Le refus de la chimiothérapie en tant que méthode concomitante peut également suivre. Des médicaments supplémentaires peuvent être prescrits pour améliorer le bien-être et restaurer les zones touchées..

Afin de pouvoir contrôler la prise de médicaments, lorsque le traitement est effectué par une thérapie ciblée, le patient est hospitalisé. S'il n'y a pas d'effets secondaires prononcés et que le patient tolère facilement toutes les substances actives, à l'avenir, le processus de traitement est effectué en ambulatoire..

Soutien aux patients

En outre, dans la lutte contre le cancer, l'une des tâches clés du médecin et du patient lui-même est la formation d'un arrière-plan psycho-émotionnel positif. Quelle que soit la méthode d'exposition choisie, qu'il s'agisse d'une thérapie ciblée ou d'une irradiation de cellules cancéreuses, il est inacceptable de s'accorder sur un résultat négatif..

Des professionnels qualifiés peuvent aider à améliorer l'humeur et le bien-être général des patients en:

  • prescrire des médicaments qui vous permettent de faire face aux pathologies concomitantes;
  • des médicaments antipsychotiques sont administrés;
  • prescrire des analgésiques qui éliminent le syndrome douloureux si nécessaire;
  • établir le contrôle des réanimateurs qui surveillent constamment l'homéostasie et d'autres indicateurs du corps;
  • prescrire des procédures de physiothérapie, etc..

Dans ce cas, le patient doit être constamment dans des conditions favorables. Quelle que soit l'efficacité de la thérapie ciblée, une attitude positive contribue de manière significative au résultat final du processus de traitement..

Processus de réhabilitation

En tant que tel, il n'y a pas de récupération après un traitement ciblé, car il n'a pas d'effets secondaires prononcés, ce qui a été mentionné précédemment. Cependant, il convient de rappeler que la thérapie ciblée est invariablement associée à des substances actives de format chimiothérapeutique et que, par conséquent, lors du rétablissement de patients ayant subi un complexe de prise de ces fonds, toutes les recommandations concernant la deuxième méthode sont pertinentes. Lisez à propos de ces nuances et d'autres du processus de traitement dans les articles de notre site Web.

Souvent, immédiatement après la sortie, les patients peuvent commencer le processus de travail, à moins, bien sûr, que nous ne parlions des dernières étapes du développement d'une tumeur cancéreuse. Dans ce cas, la thérapie ciblée vise initialement uniquement à prolonger la durée de vie et à améliorer l'état du patient..

Contacter le centre du professeur Kapranov

Nous proposons de subir un examen au Centre de chirurgie endovasculaire. Contactez notre institution à Moscou pour recevoir une assistance compétente de médecins hautement qualifiés de différents profils.

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Sur le site, vous pouvez lire un certain nombre d'articles consacrés à chaque maladie dans notre profil. À partir de ces documents, vous découvrirez les moyens de traiter les pathologies, les tumeurs et d'autres maladies. Les avis des utilisateurs vous en diront plus sur nos capacités techniques et le niveau de qualité du service au Centre. Laissez votre commentaire, vous pouvez également faire des critiques constructives, ce qui nous aidera à améliorer le service.

La politique tarifaire des services fournis est compétitive. Nous formons le coût final du service en fonction des caractéristiques individuelles de la maladie et des besoins personnels du patient. Des procédures supplémentaires ou des chirurgies forcées ne sont jamais prescrites, si un effet positif peut être obtenu sans intervention chirurgicale. Soyez en bonne santé et nous essaierons de vous aider.!

Thérapie tumorale ciblée

La clinique Medicine 24/7 utilise une méthode moderne de traitement des oncopathologies - une thérapie ciblée. Nous utilisons des médicaments modernes autorisés en Russie. Le schéma thérapeutique est sélectionné conformément aux protocoles occidentaux, en tenant compte des caractéristiques de la tumeur chez un patient particulier, de ses caractéristiques génétiques moléculaires.

La thérapie ciblée est un traitement qui, contrairement à la chimiothérapie classique, cible des molécules spécifiques présentes dans le tissu tumoral. Ces substances aident la tumeur à survivre, à se développer de manière incontrôlable et à échapper à l'agression du système immunitaire..

Il existe plusieurs classes de médicaments ciblés; ils ont trouvé l'utilisation la plus répandue aux stades avancés du cancer, lorsque la chimiothérapie n'aide pas. Les prix des thérapies ciblées dépendent du médicament administré et du nombre de cours requis.

Thérapie ciblée: traitement en clinique Médecine 24/7

De nombreux patients atteints de cancer choisissent notre clinique parce que:

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  • Le traitement est prescrit par des médecins expérimentés selon les protocoles internationaux. Ils savent comment guider correctement les patients sur de tels médicaments, évaluer correctement leur efficacité.
  • Nous nous appuyons sur l'expérience des principaux centres de cancérologie occidentaux, adhérons strictement aux approches de médecine factuelle.

Thérapie ciblée - cibler la maladie

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Le mot cible est traduit en russe par «cible» ou «cible». Et les médicaments ciblés portent à 100% leur nom. Leur effet vise les biomolécules cibles qui jouent un rôle clé dans le développement de maladies.

Auteur
  • Yuri Tarasov
  • Rédacteurs
    • Anton Chugunov
    • Andrey Panov
    • "Bio / mol / texte" -2018
    • La biologie
    • Biotechnologie
    • Ingénierie génétique
    • Thérapie génique
    • Conception de glisser
    • Immunologie
    • Médicament
    • Nano (bio) technologies
    • lauréats du prix Nobel
    • Oncologie
    • Pharmacologie

    Article pour le concours "bio / mol / texte": Le développement constant de la recherche fondamentale dans le domaine de la biologie moléculaire a créé les conditions préalables à la création de médicaments ciblés - médicaments capables de cibler des biomolécules cibles dans les cellules. Cet article décrit l'histoire de l'émergence des médicaments ciblés, des recherches d'Ehrlich à nos jours. Comment, après les premiers progrès du traitement avec des médicaments chimiothérapeutiques, une compréhension des mécanismes moléculaires du développement de la maladie est née et comment la compréhension de ces modèles a aidé les scientifiques à créer les premiers médicaments ciblés. Les directions les plus prometteuses de la thérapie ciblée sont envisagées: l'immunothérapie, la thérapie génique et la nanotechnologie. Enfin, une tentative a été faite pour révéler le thème des perspectives d'avenir pour le développement d'une thérapie ciblée..

    Concours "bio / mol / texte" -2018

    Ce travail a été publié dans la nomination "Biopharmaceutiques" du concours "bio / mol / text" -2018.

    Le sponsor général du concours est la société Diaem: le plus grand fournisseur d'équipements, de réactifs et de consommables pour la recherche et la production biologiques.

    Le Prix du public a été parrainé par le Genotek Medical Genetic Center.

    Thérapie ciblée: histoire

    On sait maintenant que les causes de l'apparition et du développement de maladies peuvent être des troubles dans les cellules au niveau moléculaire. On connaît également les différences dans les mécanismes moléculaires sous-jacents à diverses maladies. Cette connaissance est la base sur laquelle repose la thérapie ciblée. Cependant, de tels modèles ne sont devenus connus que grâce à des études fondamentales de la biologie cellulaire, ainsi qu'à l'émergence de méthodes précises pour diagnostiquer les anomalies chez les personnes malades. L'émergence des premiers médicaments ciblés a été précédée par toute une époque où la recherche empirique de médicaments efficaces était parallèle à la recherche scientifique de modèles sous-tendant leur mécanisme d'action..

    La "balle magique" d'Ehrlich

    Atteindre un nouveau niveau d'efficacité dans le traitement des maladies est associé à l'émergence de médicaments chimiques synthétisés artificiellement. Le premier médicament de ce type a été obtenu dans le laboratoire du scientifique allemand, le lauréat du prix Nobel Paul Ehrlich. Ehrlich recherchait des médicaments efficaces pour le traitement des maladies infectieuses. Il a été le premier à suggérer le terme «chimiothérapie», par lequel il entendait l'action dirigée de produits chimiques sur les agents pathogènes (actuellement, ce terme signifie l'effet sur les cellules cancéreuses des médicaments cytotoxiques, qui sera discuté ci-dessous).

    Les hypothèses d'Ehrlich peuvent servir de prototype d'idées modernes sur la transmission des signaux biologiques dans les cellules vivantes. Il a suggéré qu'à l'extérieur de la cellule se trouvent des «chaînes latérales réceptives» capables de se lier aux toxines. Par la suite, Ehrlich a développé sa théorie à une compréhension presque moderne, a introduit le concept de récepteur cellulaire (en remplaçant le terme «chaîne latérale réceptrice» par lui) et a postulé la possibilité que des récepteurs se lient à des produits chimiques spécifiques. Les recherches d'Ehrlich étaient révolutionnaires pour l'époque.

    Dans son laboratoire de Francfort, Ehrlich testait l'efficacité de centaines de composés chimiques différents dans la lutte contre les infections, les testait sur des animaux de laboratoire et sélectionnait les plus efficaces (Fig. 1). Les composés chimiques qui ont montré leur efficacité dans des conditions de laboratoire pourraient ensuite être modifiés à l'étape suivante de développement afin d'améliorer l'efficacité du composé ou de réduire ses effets secondaires. Cette approche systématique de la sélection des produits chimiques en les testant sur des animaux de laboratoire était, en un sens, le prototype du criblage - une méthode moderne pour trouver un médicament efficace, qui consiste à tester un grand nombre de composés chimiques sur des systèmes biologiques..

    Figure 1. Paul Ehrlich dans son laboratoire de Francfort

    Ehrlich a suggéré qu'il est possible de créer un médicament qui agit comme une balle tirée d'un pistolet et visant une cible spécifique [1]. Ce concept, qu'il a appelé la «solution miracle», a anticipé l'émergence d'idées théoriques modernes sur la présence de cibles dans les cellules pour des médicaments ciblés agissant sur elles de près d'un siècle..

    Ehrlich a essayé d'appliquer son concept de «balle magique» aux traitements contre le cancer. Cependant, comme à son époque les causes du cancer étaient pratiquement inconnues, il n'a pas réussi à créer une solution miracle qui affecte les cellules cancéreuses..

    Chimiothérapie pour le cancer

    Dans le développement des premiers médicaments de chimiothérapie anticancéreuse, l'étude des conséquences de l'utilisation d'armes chimiques pendant la guerre a joué un rôle énorme. En 1917, les positions des troupes anglo-françaises à proximité de la petite ville belge d'Ypres ont été tirées avec des mines contenant un liquide huileux incolore avec une odeur suffocante piquante, rappelant la moutarde, l'ail ou le raifort brûlé. Ce fut la première utilisation de gaz moutarde par les troupes allemandes pendant la Première Guerre mondiale. Les conséquences de cette attaque militaire ont été désastreuses. Le gaz moutarde (également appelé gaz moutarde) a causé des blessures mortelles des voies respiratoires, des brûlures, des cloques et la cécité. [2].

    Cependant, il a également produit des effets plus spécifiques notés par les chercheurs américains Edward et Helen Krumbaar. En 1919, un article de Krumbaarov a été publié, dans lequel ils ont résumé les données de recherche sur les changements survenus dans les tissus et les cellules des soldats qui ont survécu après avoir été frappés par du gaz moutarde. Ils ont trouvé une diminution significative des cellules de la moelle osseuse et une suppression de leur division [3]. La capacité du gaz moutarde à inhiber la division cellulaire a été notée dans d'autres études. À l'avenir, l'accumulation de données scientifiques sur les conséquences des dommages causés par le gaz moutarde a conduit les chercheurs à l'idée d'une utilisation possible de ses propriétés pour supprimer la division incontrôlée des cellules cancéreuses..

    Pendant la Seconde Guerre mondiale, les pharmacologues de Yale Louis S. Goodman et Alfred Gilman (Fig. 2) ont étudié les effets des analogues azotés de moutarde sur les animaux de laboratoire (souris et lapins). Lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse, ils n'ont trouvé aucune conséquence connue des lésions causées par le gaz moutarde: cloques, brûlures, lésions nasopharyngées et des voies respiratoires. L'effet de l'administration interne d'analogues de gaz moutarde était plus spécifique: la disparition presque complète des leucocytes sanguins et des cellules de la moelle osseuse - les effets notés par les Krumbaars.

    Figure 2. Pharmacologues américains Louis Goodman (à gauche) et Alfred Gilman (à droite). Pionniers de la recherche sur l'utilisation des agents chimiothérapeutiques dans le traitement des maladies néoplasiques.

    Il s'est avéré que la substance trouvée détruit spécifiquement les cellules et les tissus strictement définis et n'affecte pas le reste du corps. Est-il possible de l'utiliser pour détruire les cellules cancéreuses qui affectent ces zones particulières du corps? Goodman et Gilman ont commencé à tester le gaz moutarde à l'azote chez des souris atteintes de tumeurs malignes des ganglions lymphatiques. Convaincus que cela conduit à une diminution, voire à une disparition parfois complète des tumeurs, Goodman et Gilman se sont lancés dans des essais humains. Leurs expériences sur des patients volontaires se sont avérées fructueuses - l'introduction de gaz moutarde a provoqué une diminution significative, et parfois même une disparition complète des masses tumorales. La victoire sur le cancer n'a pas été complète: après un certain temps, les tumeurs sont inévitablement revenues, et avec la réapparition, elles sont devenues plus résistantes aux effets de la thérapie [4].

    Cependant, ce fut toujours un succès, suivi par le développement et l'introduction d'une gamme de médicaments chimiothérapeutiques pour le traitement de divers types de cancer..

    L'histoire de la création de médicaments ciblés

    La création des premiers médicaments chimiothérapeutiques a constitué un énorme pas en avant dans le traitement de divers types de cancer. Cependant, il est vite devenu clair que l'utilisation de ces soi-disant médicaments cytotoxiques (c'est-à-dire des médicaments toxiques pour les cellules) présentait de très graves inconvénients. Affectant non seulement les cellules cancéreuses, mais également les cellules normales du corps, les médicaments cytotoxiques ont provoqué de nombreux effets secondaires. Et la faible efficacité du traitement des types de cancer les plus courants a conduit à la pratique répandue dans les années 1980 de traiter les patients atteints de cancer avec des mégadoses de ces poisons cellulaires. Dans un effort pour trouver expérimentalement les combinaisons les plus efficaces de médicaments cytotoxiques, les oncologues, dans les années 1980, ont pompé des patients avec des doses de cheval de cocktails de médicaments toxiques. Naturellement, cette pratique entraînait des effets secondaires monstrueux et, malheureusement, était loin d'être toujours efficace [5].

    Pour créer des médicaments capables de détruire strictement les cellules cancéreuses, la science médicale avait besoin de nouvelles connaissances - sur la biologie moléculaire des cellules cancéreuses. En fin de compte, c'est précisément la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents au développement du cancer qui a conduit à la création d'une nouvelle génération de médicaments - des médicaments ciblés - à la fin du 20e siècle. Cependant, l'élucidation de tels modèles n'est devenue possible que grâce au développement cohérent de la recherche fondamentale..

    Découverte du rôle des changements génétiques dans le développement du cancer

    Figure 3. Theodor Boveri - biologiste allemand qui a suggéré pour la première fois que la dégénérescence cancéreuse des cellules est une conséquence d'anomalies chromosomiques

    Le premier scientifique à émettre une hypothèse sur la relation des anomalies chromosomiques avec le développement du cancer a été le biologiste allemand, professeur à l'université de Würzburg, Theodor Boveri (Fig. 3). En étudiant les anomalies chromosomiques dans les cellules des oursins, il a découvert que ces anomalies entraînaient des perturbations dans les processus de division cellulaire et leur mort ultérieure. En comparant ses observations avec le fait de la présence d'anomalies chromosomiques dans les cellules cancéreuses, connues à l'époque, Boveri a suggéré que ce sont ces anomalies qui étaient à l'origine de la croissance et de la division pathologiques [6].

    Les recherches de Boveri remontent au début du XXe siècle, lorsque la compréhension du rôle des chromosomes dans les cellules était extrêmement médiocre et qu'il n'était pas possible de confirmer ou de réfuter son hypothèse..

    En outre, la découverte en 1910 par le virologue Peyton Rouse d'un virus capable de provoquer le cancer chez les oiseaux a servi de prérequis puissant pour la création d'une théorie complètement différente de la genèse du cancer - virale. Le virus du sarcome de Rous (RSV), qui provoque des tumeurs chez les poulets, a été le premier, mais l'un des nombreux virus découverts pouvant causer le cancer chez les animaux. À la fin des années 1970, de nombreux virus de ce type ont été découverts, ce qui a jeté les bases scientifiques du concept de cancer en tant que maladie infectieuse [7]. Aujourd'hui, nous savons que de telles idées ne sont pas dénuées de sens. Dans les années 1970-1980, le célèbre scientifique allemand, le virologue Harold Zur Hausen, a montré que le cancer du col de l'utérus peut être causé par le papillomavirus humain. Actuellement, plusieurs virus sont connus qui peuvent provoquer le cancer chez l'homme. Ce sont les virus dits oncogènes capables d'introduire leurs gènes dans le génome de cellules humaines saines, conduisant à une transformation tumorale. On connaît également des cas plus exotiques où l'agent infectieux à l'origine du cancer est les cellules tumorales elles-mêmes (pour plus de détails sur de tels cas, voir l'article "Cancer contagieux: une règle ou une exception?".

    Pourtant, la nature infectieuse du cancer chez l'homme est plutôt une exception à la règle, cependant, un grand nombre d'études visant à identifier la nature virale du cancer a permis d'établir des schémas importants dans le développement du cancer. En particulier, la compréhension des modèles d'interaction des virus oncogènes avec les cellules, leur capacité à provoquer le cancer en introduisant leurs gènes dans le génome des cellules, a donné aux chercheurs une clé pour comprendre la principale cause de la dégénérescence cancéreuse des cellules - la génétique. La théorie de longue date de Boveri sur la relation entre les anomalies chromosomiques et la dégénérescence des cellules tumorales a souligné sans ambiguïté la nature génétique du cancer. Mais pour enfin lever les contradictions entre l'hypothèse de Boveri et la théorie virale de l'origine du cancer, des données scientifiques radicalement nouvelles étaient nécessaires sur le rôle des troubles génétiques dans le développement du cancer. Ces données ont été obtenues en 1976 par les virologues américains Michael Bishop et Harold Varmus (Fig.4).

    Figure 4. Michael Bishop (à gauche) et Harold Varmus (à droite) - chercheurs qui ont reçu le prix Nobel pour la découverte de l'origine cellulaire des oncogènes rétroviraux

    Tout en étudiant des cellules normales à la recherche de gènes susceptibles de provoquer un cancer, Varmus et Bishop ont fait la découverte: le gène src, transmis par le virus RSV et capable de provoquer des tumeurs du tissu conjonctif chez les poulets, n'est en réalité pas viral, mais d'origine cellulaire et est présent sous une forme inactive en normal cellules humaines et animales. Par la suite, des gènes similaires ont été trouvés dans des cellules normales d'oiseaux, de mammifères et d'humains. Un peu plus tard, il a été découvert que la principale différence entre les variations du gène src dans les cellules normales et tumorales est déterminée par sa mutation. Le mécanisme de la dégénérescence cancéreuse cellulaire avec mutations du gène src a également été décrit. Ce fut le premier oncogène découvert - un gène capable de convertir des cellules normales en cellules tumorales [7].

    Deux prix Nobel - remportés par Varmus et Bishop en 1989 pour la découverte de la nature cellulaire des oncogènes rétroviraux et Zur Hausen en 2008 pour la découverte des papillomavirus humains responsables du cancer du col de l'utérus - démontrent l'importance de ces découvertes dans la compréhension des mécanismes de développement du cancer. L'importance des travaux de ces chercheurs ne peut guère être surestimée. La découverte de Varmus et Bishop a changé le paradigme: déplacé le centre de la compréhension scientifique des causes du développement du cancer de la nature virale à la nature génétique. Et les travaux de Zur Hausen ont révélé une exception significative qui confirme la règle: le cancer est toujours causé par des troubles génétiques, mais parfois la cause de ces troubles est l'exposition aux virus. Vous pouvez lire les travaux d'Harold Zur Hausen et l'importance de ses découvertes dans le matériel "Biomolécules": "Le prix Nobel 2008 de physiologie ou médecine a été décerné pour la recherche virologique" [9].

    Création de "Herceptin" - l'un des premiers médicaments ciblés

    La découverte des oncogènes a permis de jeter un regard neuf sur les possibilités de traitement du cancer, car s'il existe des gènes capables d'activer les processus de dégénérescence cancéreuse, on peut essayer de les inactiver d'une manière ou d'une autre et ainsi stopper la maladie naissante. Il n'y avait pas grand-chose à faire: identifier ces gènes, découvrir comment ils fonctionnent et trouver un moyen de les «désactiver».

    Le premier gène qui a pu être caractérisé de cette manière était her2, découvert en 1984 par l'un des chercheurs les plus renommés dans le domaine de l'oncologie moléculaire - Robert Weinberg [10]. Le gène her2 code pour une protéine réceptrice du même nom, présente à la surface de nombreuses cellules.

    L'abréviation HER2 est traduite en russe par «récepteur du facteur de croissance épidermique humain». Et normalement, ce récepteur est présent à la surface de nombreuses cellules. Il est responsable de signaler la croissance et la division de la surface de la cellule à son noyau. Ce processus fait partie du mécanisme normal de croissance et de division cellulaire. Cependant, des études menées à la fin des années 1980 par un oncologue de l'Université de Californie à Los Angeles, Denis Slamon, ont montré une augmentation significative du nombre de copies du gène her2 dans les cellules cancéreuses du sein (Fig.5).

    Figure 5. Augmentation du nombre de copies du gène her2 dans les cellules cancéreuses du sein visualisées par la méthode cytogénétique FISH. Le nombre accru de copies de gène est déterminé par le rapport des signaux correspondants (rouge) aux signaux de l'étalon interne (vert). Si le rouge dépasse le vert plus de deux fois, on peut parler d'un nombre accru de copies de gènes.

    Figure 6. Dennis Joseph Slamon est un oncologue américain et directeur du département d'oncologie de l'Université de Californie à Los Angeles. Il est surtout connu pour ses travaux sur l'étude de l'oncogène her2 et le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein her2-positif avec le médicament "Herceptin".

    Dennis Slamon est l'auteur d'ouvrages clés sur l'étude de l'oncogène her2 (Fig. 6). Dans ses travaux, il a démontré de manière convaincante l'importance diagnostique d'une augmentation du nombre de copies du gène her2 dans les cellules cancéreuses du sein [10].

    Comme Slamon l'a découvert, le cancer du sein associé à un nombre accru de copies du gène her2 dans les cellules a un pronostic extrêmement mauvais. Un nombre accru de copies de ce gène contribue non seulement au développement du cancer du sein, mais est également un marqueur de sa forme la plus agressive et la plus mortelle..

    Capacités de tests génétiques

    La capacité de déterminer l'importance des gènes pour le développement du cancer dans des cas cliniques spécifiques est devenue une réalité en raison de l'émergence de méthodes fondamentalement nouvelles pour diagnostiquer les changements chromosomiques et génétiques - cytogénétiques et moléculaires. L'émergence de telles méthodes a permis d'identifier des anomalies génétiques aux niveaux chromosomique et moléculaire..

    Aujourd'hui, les tests génétiques permettent non seulement de déterminer le pronostic de la maladie, mais aussi de révéler la prédisposition génétique à différents types de cancer. Un excellent exemple du potentiel des tests génétiques est le cas célèbre de l'actrice américaine Angelina Jolie, qui a subi une mastectomie (ablation chirurgicale des glandes mammaires) après que des tests génétiques ont montré que son risque de développer un cancer du sein est de près de 90%. Vous pouvez lire à ce sujet dans le matériel "Biomolécules": "Cancer du sein avec des antécédents familiaux" [11].

    La découverte de her2 et de son rôle dans les cellules a donné l'espoir de la création d'un traitement réussi pour les cas de cancer du sein associés à l'activité de ce gène. Après tout, si la cause de l'apparition de la maladie est connue, alors en agissant dessus, vous pouvez arrêter le processus pathologique.

    A cette époque, les spécialistes de la première société de biotechnologie au monde, Genentech, travaillaient à la création d'anticorps de souris capables d'inactiver les protéines réceptrices codées par le gène her2..

    L'idée d'inactiver des protéines «hostiles» dans le corps humain à l'aide d'anticorps est discutée dans les cercles médicaux depuis le début des années 1970 [12]. Les anticorps sont des protéines produites par les cellules du système immunitaire en réponse à l'apparition dans le corps de soi-disant antigènes - des particules étrangères (généralement des protéines ou d'autres grosses molécules). A des fins thérapeutiques, des anticorps monoclonaux sont utilisés, c'est-à-dire des anticorps produits par des cellules immunitaires identiques clonées à partir de la même cellule mère. Pour la première fois, la production d'anticorps monoclonaux a été «mise en marche» grâce à la méthode de création d'hybridomes, développée par les immunologistes Cesar Milstein et Georges Kehler. Pour créer des hybridomes (c'est-à-dire des cellules hybrides), des clones de cellules immunitaires de mammifères (le plus souvent des souris) sont utilisés qui sont capables de produire des anticorps spécifiques de certains antigènes. Ces clones sont ensuite fusionnés avec des cellules de myélome (cellules tumorales du système immunitaire) en utilisant des méthodes d'ingénierie cellulaire. Une telle fusion permet de faire d'une pierre deux coups: les hybrides résultants possèdent «l'immortalité» des cellules tumorales et la capacité des clones d'origine à produire les anticorps nécessaires (Fig. 7). Plus de détails sur les principes de la technologie des hybridomes peuvent être trouvés dans l'article "anticorps monoclonaux" [13].

    Figure 7. Schéma d'obtention d'anticorps monoclonaux par la méthode des hybridomes. Les mammifères reçoivent une injection d'un mélange d'antigènes qui induit une réponse immunitaire - production d'anticorps spécifiques. Les cellules productrices d'anticorps sont sécrétées, puis fusionnées avec les cellules myélomateuses. Les hybrides résultants, ainsi que les cellules non fusionnées, sont cultivés sur un milieu spécial qui permet la sélection: ne sélectionnez que les hybrides requis. Les cellules ainsi sélectionnées sont cultivées pour obtenir des anticorps.

    La preuve de l'importance de la technologie des hybridomes est l'attribution du prix Nobel à Milstein et Koehler en 1984 pour la découverte et le développement de cette méthode (pour plus de détails sur l'histoire de la découverte et du développement de la méthode des hybridomes, voir l'article "A Brief History of the Discovery and Application of Antibodies" [14] et la bande dessinée "Discovery of Monoclonal Antibodies" [ 15]).

    Dans le même temps, l'utilisation thérapeutique d'anticorps monoclonaux de souris obtenus à l'aide d'hybridomes présente de sérieuses limitations. Ces anticorps eux-mêmes sont des agents étrangers pour le corps humain. Leur introduction provoque une forte réponse immunitaire, mettant en danger la vie et la santé des patients. De plus, l'inactivation des anticorps murins par le système immunitaire humain conduit à une diminution significative de leur efficacité. La solution à ces problèmes est devenue possible grâce au développement de la biotechnologie. L'avènement des techniques de génie génétique a permis de changer les gènes codant pour les anticorps dans les cellules. Cela a permis de modifier la structure des anticorps et de créer des hybrides - des anticorps mixtes, dans lesquels la partie humaine était plus une souris.

    Figure 8. La molécule de trastuzumab est un anticorps humanisé (milieu): 95% humain et 5% murin

    Un tel anticorps hybride contre la protéine codée par le gène her2 a été créé chez Genentech. Le gène artificiel conçu par des spécialistes, codant pour un anticorps hybride, était à 95% humain et à seulement 5% murin. L'anticorps «humanisé» (humanisé) résultant a été perçu par le corps humain comme «sien» et n'a pas provoqué le rejet du système immunitaire (Fig. 8) [16]. Vous pouvez lire sur les méthodes biotechnologiques de création d'anticorps dans la revue de "Biomolécules" "Biotechnologie des anticorps" [17].

    Un anticorps humanisé, le trastuzumab, visant à inactiver le récepteur du facteur de croissance, a été développé par Genentech en 1991 et est devenu un candidat potentiel pour un nouveau médicament contre le cancer du sein. À l'avenir, un médicament prometteur attendait des années d'études précliniques et cliniques, qui ont finalement démontré son efficacité. En 1998, Herceptin a été approuvé pour une utilisation aux États-Unis [10], et avec le rituximab approuvé un an plus tôt, il est devenu l'un des premiers médicaments ciblés pour le traitement du cancer sur le marché pharmaceutique..

    Glivec est une histoire de succès phénoménaux

    L'histoire de la création du médicament "Glivec" (imatinib) est un excellent exemple illustrant l'importance des découvertes de la science fondamentale pour le développement de la science appliquée. Dans le cas de Glivec, une chaîne cohérente de découvertes scientifiques a conduit à la création d'une nouvelle génération de médicament efficace.

    Confirmation de l'hypothèse de Boveri

    Comme déjà mentionné, il n'a pas été possible de tester la théorie de Theodore Boveri sur la relation entre les anomalies chromosomiques et le cancer au début du XXe siècle. Les outils nécessaires pour une telle vérification faisaient défaut - des méthodes pour étudier les chromosomes à haute résolution. Cependant, le développement de la biologie cellulaire tout au long du XXe siècle a conduit à l'émergence de méthodes fondamentalement nouvelles pour étudier les chromosomes. En particulier, il est devenu possible non seulement d'identifier visuellement les chromosomes, mais aussi de le faire au stade souhaité du cycle cellulaire. Cela a permis de classer les chromosomes en fonction des caractéristiques morphologiques, de calculer leur nombre total et de créer une sorte de «carte chromosomique». En 1960, lors d'une conférence scientifique internationale dans la ville américaine de Denver, tous les chromosomes humains ont été répartis en groupes et chacun d'eux s'est vu attribuer son propre «numéro de série» (de 1 à 46) (Fig. 9).

    Figure 9. Répartition des chromosomes par groupes selon la classification de Denver (caryotype féminin)

    Après avoir déterminé l'ensemble chromosomique normal d'une personne, les chercheurs ont commencé à trouver des liens entre le nombre anormal de chromosomes dans les cellules et diverses maladies. On sait que si vous avez une carte de n'importe quelle zone, vous pouvez trouver des écarts avec cette carte de l'itinéraire réel. Dans le diagnostic cytogénétique, ce sont les écarts dans les «cartes chromosomiques» des cellules normales et tumorales qui ont permis de confirmer l'hypothèse de Theodore Boveri sur le lien entre les anomalies chromosomiques et la dégénérescence cancéreuse..

    En 1845, le médecin anglais John Hughes Bennett publia un article intitulé «Hypertrophie de la rate et du foie», dans lequel il décrivait la mort d'une mystérieuse «suppuration du sang». Il s'agissait du premier cas signalé de leucémie (cancer du sang). De nos jours, la maladie, décrite par Bennett comme «suppuration sanguine», est connue sous le nom de «leucémie myéloïde chronique» (LMC en abrégé), et il est absolument établi que sa cause est une maladie chromosomique - le soi-disant chromosome de Philadelphie (Fig. 10).

    Figure 10. Chromosome Philadelphie visualisé par cytogénétique FISH. Les régions chromosomiques 9 et 22 sont associées à des sondes d'ADN avec des signaux rouges et verts, respectivement. Sur le côté droit de la figure, les chromosomes 9 et 22 sont séparés l'un de l'autre (les signaux rouge et vert sont situés sur des chromosomes différents et ne fusionnent pas). La fusion des signaux rouge et vert est clairement visible sur le côté gauche de la figure. Cela indique la fusion du matériel génétique des chromosomes 9 et 22 avec la formation d'un chromosome hybride de Philadelphie.

    La LMC est la première maladie oncologique de l'histoire de la médecine, dont la dépendance à une anomalie chromosomique a été prouvée de manière convaincante grâce aux méthodes de diagnostic cytogénétique..

    Découverte du chromosome Philadelphie et son rôle dans le développement de la LMC

    En 1960, le chercheur Peter Knowell de l'Université de Pennsylvanie et l'étudiant diplômé David Hungerford, étudiant les cellules sanguines de patients atteints de LMC, ont découvert un chromosome anormalement petit, qui ne ressemblait à aucun des chromosomes présents dans les cellules normales. Quelque temps plus tard, ce chromosome anormal a été nommé Philadelphie, du nom de la ville dans laquelle il a été découvert. Plus tard, grâce aux recherches de la biologiste Janet Rowley de l'Université de Chicago, on a appris que le chromosome de Philadelphie était le résultat de l'échange de matériel génétique entre deux chromosomes, c'est-à-dire du mouvement d'une section du chromosome 9 vers le chromosome 22 (Fig. 11) [18].

    Figure 11. Schéma de la formation du chromosome Philadelphie. Le déplacement d'une section du chromosome 9 vers le chromosome 22 conduit à la fusion dans le chromosome hybride de deux gènes non connectés dans des cellules normales. Une protéine codée par un nouveau gène mutant bcr-abl provoque la LMC.

    Le fait que la présence du chromosome Philadelphie soit caractéristique des cellules tumorales des patients atteints de LMC était une confirmation claire de l'existence d'un lien entre les anomalies chromosomiques et le développement d'un cancer. La découverte du chromosome Philadelphie a été le premier maillon d'une chaîne séquentielle de découvertes scientifiques, qui a ensuite conduit à la découverte d'un oncogène mutant qui apparaît lorsque les chromosomes 9 et 22 fusionnent..

    En 1969, le Dr Herbert Abelson, qui faisait des recherches au centre médical de l'hôpital pour enfants de Boston, a découvert le virus responsable de la leucémie chez la souris. L'importance de cette découverte n'est devenue claire que des années plus tard, lorsqu'il s'est avéré que le mécanisme de développement de la leucémie chez les souris infectées par le virus d'Abelson et la LMC chez l'homme est similaire..

    En 1983, un groupe de scientifiques du Département de biologie cellulaire et de génétique de l'Université Erasmus (Pays-Bas), dirigé par Gerard Grosveld, en collaboration avec des chercheurs du National Cancer Institute (États-Unis), a publié un article dans lequel ils décrivaient une «version humaine» d'un gène mutant qui conduit à la leucémie chez la souris. infecté par le virus Abelson. Les scientifiques ont découvert l'emplacement de ce gène sur le chromosome de Philadelphie et la protéine codée par celui-ci, qui, comme la protéine virale d'Abelson, apparaît à la suite du transfert de matériel génétique. Cette protéine est le produit de la jonction de deux gènes non connectés dans des cellules normales en un seul «puzzle». Le gène responsable de la LMC chez l'homme a été nommé bcr-abl, conformément aux noms des deux gènes qui s'y joignent (bcr et abl) [18].

    Comprendre la cause et le développement de la LMC a été un énorme pas en avant pour les chercheurs. Cependant, malgré les nombreuses difficultés surmontées en cours de route, ce n'était que la première étape. Trouver une substance qui affecte efficacement la «cible» trouvée et est capable d'arrêter le processus pathologique n'était pas une tâche moins difficile..

    Trouver un médicament efficace

    Figure 12. Oncologue et chercheur américain Brian Drucker. A été l'un des principaux chercheurs impliqués dans le développement du médicament "Glivec".

    L'oncologue et chercheur Brian Drucker faisait partie d'un groupe de scientifiques qui ont apporté une contribution majeure au développement de Glivec (Fig. 12). En 1988, Drucker a rencontré Nick Lydon, un biochimiste de premier plan pour la société suisse Ciba-Geigy, qui est devenue plus tard la deuxième plus grande société pharmaceutique au monde, Novartis. Cette réunion a été dans une certaine mesure fatidique, car c'est après elle que Drucker a commencé à collaborer avec un groupe de recherche de Ciba-Geigy pour rechercher conjointement un nouveau remède contre la leucémie..

    À ce moment-là, Drucker, qui étudiait la LMC depuis plus de 10 ans, savait que cette maladie était causée par la présence dans la cellule de l'enzyme tyrosine kinase, qui est le produit d'un gène mutant du chromosome Philadelphie. À son tour, dans le laboratoire de Lydon, un certain nombre de composés ont été obtenus qui pourraient potentiellement désactiver cette enzyme..

    Pour tester l'efficacité des composés chimiques obtenus par le groupe de Lydon, Drucker a testé leur efficacité sur des cellules de moelle osseuse isolées. L'un des nombreux composés testés, provisoirement appelé ST571, s'est distingué par son efficacité. Lors du test de ce composé, la formation de cellules tumorales dans les échantillons a diminué de 92 à 98%.

    En 1996, Drucker et Lydon ont publié les résultats de leurs études montrant l'efficacité du ST571 dans la suppression de la croissance tumorale.

    Deux ans plus tard, les premiers essais cliniques ont eu lieu - essais d'un médicament appelé imatinib (nom commercial - «Glivec») sur des patients atteints de LMC. Les résultats étaient vraiment phénoménaux - Glivec a montré une efficacité de 100%! Tous les patients, sans exception, ont eu une rémission complète..

    Voici ce que Drucker [18] a dit à ce sujet:

    Pendant de nombreuses années, j'ai traité des patients, en leur disant à chacun qu'ils seraient heureux de vivre au moins cinq ans. Et voici le résultat! C'est l'un des meilleurs exemples du triomphe de la science sur la maladie..

    Le succès de Glivec est vraiment impressionnant. D'une maladie dans laquelle la probabilité d'une issue fatale était proche de 100%, un médicament est apparu qui sauve des vies dans la grande majorité des cas. Ce fut un véritable triomphe pour la science. En effet, grâce au développement des connaissances scientifiques, à la compréhension des causes de la maladie aux niveaux cellulaire et moléculaire, ainsi qu'à l'utilisation de moyens modernes pour trouver des substances médicinales efficaces, ce succès est devenu une réalité..

    Mécanismes d'action des médicaments ciblés

    Le premier médicament ciblé pour le traitement du cancer est apparu en 1997, cependant, le mécanisme d'action des médicaments largement connu avant cet événement est aussi l'effet sur une «cible» (ou «cibles») spécifique dans les cellules. Conformément aux concepts scientifiques modernes, n'importe lequel des médicaments réellement actifs fonctionne selon le principe de l'exposition ciblée. Une autre chose est que les «cibles» visées par l'effet de certains médicaments ne sont pas toujours bien étudiées, car le mécanisme d'action des médicaments n'est pas toujours connu..

    Une bonne illustration de ce qui précède est le mécanisme d'action de l'aspirine bien connue. L'acide acétylsalicylique, ou aspirine, est connu depuis le XIXe siècle. Cependant, le mécanisme de son action n'a été révélé que dans la seconde moitié du XXe siècle. En 1971, le pharmacologue britannique John Wayne a suggéré que l'aspirine inhibe la biosynthèse des prostaglandines et des thromboxanes, substances impliquées dans le développement des processus inflammatoires (Fig. 13) [19].

    Figure 13. Mécanisme d'action de l'aspirine dans les plaquettes. L'aspirine se lie à l'enzyme cyclooxygénase, inhibant de manière irréversible son action. Cela «rompt» la séquence de la chaîne des réactions conduisant à la formation de prostaglandine et de thromboxane - substances impliquées dans le processus inflammatoire.

    Comme vous pouvez le voir, l'aspirine agit indirectement - sa cible est l'enzyme cyclooxygénase. En inhibant de manière irréversible cette enzyme, l'aspirine rompt la séquence de la chaîne d'autres réactions biologiques, désactivant ainsi la synthèse des substances impliquées dans le processus inflammatoire..

    D'autres médicaments ciblés fonctionnent de la même manière. L'essence de leur action, en règle générale, est de désactiver l'un ou l'autre lien dans les chaînes de réactions biologiques séquentielles.

    Voies de signalisation moléculaire

    Les chaînes de réactions biologiques séquentielles dans les cellules sont mieux connues sous le nom de voies de signalisation moléculaire. Il existe un grand nombre de voies de signalisation moléculaire différentes dans la cellule, qui, de plus, sont interconnectées de manière complexe (Fig.14).

    Figure 14. Principales voies de signalisation moléculaire dans la cellule

    Chacune des voies de signalisation moléculaire joue un rôle différent dans la cellule. L'activation de l'un ou l'autre d'entre eux peut provoquer la biosynthèse de divers composés, bloquer ou, au contraire, déclencher les processus de croissance et de division, voire provoquer le processus de mort cellulaire programmée - l'apoptose.

    La signalisation dans les chaînes des voies de signalisation moléculaire se produit dans la plupart des cas par «transfert» d'une molécule à un autre groupe phosphate (PO4). Les molécules qui "transfèrent" un groupe phosphate les unes aux autres ont des sites spécifiques pour sa liaison. Par conséquent, pour interrompre la voie de signalisation moléculaire, il suffit souvent de bloquer le site de phosphorylation d'une manière ou d'une autre. Le mécanisme d'action de nombreux médicaments ciblés est basé sur cela. La plupart appartiennent à deux groupes: les petites molécules (comme le "Gleevec" déjà mentionné) et les grandes molécules - les anticorps (comme "Herceptin"). La dégradation des voies de signalisation moléculaire initiée par l'action de ces médicaments se produit soit à l'intérieur de la cellule (petites molécules) soit à l'extérieur (anticorps).

    Dysrégulation du cycle cellulaire et cancer

    Au milieu des années 60 du siècle dernier, l'efficacité du traitement de certains types de cancer était obtenue grâce au traitement combiné de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques à la fois. Lors de l'utilisation d'une chimiothérapie combinée, il a été remarqué que différents agents chimiothérapeutiques sont plus efficaces à différents stades du cycle cellulaire [20]. Il est devenu évident que le développement de la dégénérescence cancéreuse dans les cellules est en quelque sorte lié au passage de certaines étapes du cycle cellulaire. Dans le cadre du développement ultérieur des connaissances scientifiques, ces hypothèses ont été pleinement confirmées. Aujourd'hui, on sait que l'essence du mécanisme de la dégénérescence cancéreuse dans les cellules est la violation du contrôle du cycle cellulaire à un stade ou à un autre. À la suite de violations du génome, les voies de signalisation moléculaire sont activées, conduisant au déclenchement d'événements dans le noyau cellulaire, conduisant à son tour à une violation du contrôle du cycle cellulaire. Les violations du contrôle du cycle cellulaire et conduisent par la suite à une dégénérescence cancéreuse des cellules.

    Contrôle du cycle cellulaire

    Le cycle cellulaire est une période de la vie d'une cellule d'une division à l'autre, qui comprend la division proprement dite (mitose), ainsi que l'étape de préparation à la division (interphase) (Fig.15).

    Figure 15. Cycle cellulaire. Les points de contrôle sont surlignés en rouge.

    Comme vous pouvez le voir, les principales étapes du cycle cellulaire (interphase et mitose) sont divisées en plusieurs sous-étapes intermédiaires. Aux «jonctions» de ces sous-étapes, il y a des points de contrôle - une sorte de «points de contrôle» - dans lesquels la disponibilité de la cellule à passer à l'étape suivante du cycle cellulaire est vérifiée. La division cellulaire est un processus complexe qui comprend de nombreuses étapes. Par conséquent, la cellule a besoin de tels «points de contrôle», où il est possible de vérifier la présence d'enzymes et de sources d'énergie nécessaires à la division, l'absence de défauts dans l'ADN et d'autres paramètres. Aux «points de contrôle», après avoir vérifié l'état de préparation de la cellule pour la division, une décision est prise d'arrêter ou de poursuivre le cycle cellulaire. La possibilité de prendre une décision positive de poursuivre le cycle cellulaire dépend de protéines cellulaires spécifiques - les cyclines. Ces protéines sont capables d'activer ou de bloquer la transition de la cellule vers l'étape suivante du cycle cellulaire, en démarrant ou en arrêtant la biosynthèse des protéines nécessaires au passage réussi de l'étape suivante du cycle cellulaire.

    La présence ou l'absence de cyclines régulant la transition d'une cellule d'étape en étape du cycle cellulaire, leur activation et leur inactivation, sont normalement régulées par un certain nombre de gènes codant pour des protéines clés impliquées dans le processus de croissance et de division cellulaire. Il s'agit d'une régulation génétique assez subtile et complexe. Des perturbations dans son travail peuvent entraîner une dégénérescence cancéreuse des cellules.

    Les protooncogènes et le cycle cellulaire

    L'un des mécanismes de dérégulation du cycle cellulaire est associé aux protooncogènes. Les proto-oncogènes sont des gènes qui sont normalement responsables de la stimulation de la division cellulaire, mais à la suite de mutations, ils peuvent se transformer en oncogènes. Les protéines codées par les protooncogènes peuvent être appelées «stimulateurs de la division cellulaire». Par une série d'interactions intermédiaires, ils provoquent la biosynthèse ou l'activation des cyclines, après quoi la cellule passe à l'étape suivante du cycle cellulaire. Normalement, ces protéines - «stimulateurs de division» - sont désactivées une fois leur fonction terminée et la division cellulaire s'arrête. À la suite de troubles génétiques, des formes mutantes de protooncogènes (en fait des oncogènes) peuvent apparaître. Les protéines codées par les oncogènes stimulent également la division cellulaire, mais elles ne sont pas capables de s'arrêter. En conséquence, la cellule acquiert la capacité d'une division incontrôlée et une dégénérescence cancéreuse se produit..

    Gènes suppresseurs de tumeurs

    Un autre mécanisme de dérégulation du cycle cellulaire est associé à l'arrêt des gènes suppresseurs de tumeur. Les gènes suppresseurs de tumeurs (ou suppresseurs de tumeurs) codent pour des protéines régulatrices qui fonctionnent normalement dans la cellule comme les freins d'une voiture en état de marche. Ils sont capables d'arrêter le cycle cellulaire aux "points de contrôle" en cas de perturbations afin de permettre aux systèmes de réparation (c'est-à-dire de restauration) de la cellule de corriger les perturbations puis de redémarrer le cycle cellulaire. Par exemple, la protéine pRB présente dans les cellules est responsable de l'arrêt du cycle cellulaire. Normalement, après avoir vérifié l'état de préparation de la cellule pour la division, la protéine pRB est désactivée par la cycline, après quoi la cellule passe à l'étape suivante du cycle cellulaire..

    Dans une maladie connue sous le nom de rétinoblastome (tumeur rétinienne), une mutation dans le gène qui code la protéine pRB entraîne son absence dans les cellules. En conséquence, ces cellules acquièrent la capacité de passer librement par des «points de contrôle» - sans vérifier leur préparation à la division et quel que soit le nombre de troubles cellulaires et génétiques. Cela conduit à l'apparition de cellules avec un nombre anormal de troubles génétiques capables de croissance et de division incontrôlées et, par conséquent, à la formation de tumeurs malignes..

    Mécanismes d'action des médicaments ciblés contre le cancer

    Il est évident que les mutations qui déclenchent la dégénérescence cancéreuse, directement ou indirectement, affectent les processus de régulation du cycle cellulaire. Les mécanismes d'action des médicaments anticancéreux ciblés visent principalement à désactiver les molécules qui font partie des voies de signalisation moléculaire et conduisent au déclenchement d'événements dans le noyau cellulaire qui perturbent les mécanismes de contrôle du cycle cellulaire..

    Le mécanisme d'action de "Herceptin"

    Le trastuzumab cible le récepteur du facteur de croissance épidermique, une protéine codée par le gène her2. Cette protéine appartient aux tyrosine kinases - une classe spéciale d'enzymes impliquées dans la signalisation de la croissance et de la division des cellules. Avec une augmentation du nombre de récepteurs de croissance dans la membrane cellulaire, ils sont capables d'interagir les uns avec les autres, formant des dimères - des complexes moléculaires complexes constitués de deux molécules. Et si dans des conditions normales pour activer un récepteur nécessite la liaison d'une protéine de signalisation spéciale - un ligand, dans les complexes dimères, l'activation se produit spontanément [10]. En conséquence, les voies de signalisation moléculaire sont déclenchées, transmettant des signaux de la surface de la cellule à son noyau (Fig.16).

    Figure 16. Transmission du signal du récepteur du facteur de croissance au noyau cellulaire. Dans des conditions normales, pour activer le récepteur, il est nécessaire de s'y lier à une protéine de signalisation spéciale - un ligand. Avec une augmentation du nombre de récepteurs HER2, leur activation se produit en raison de la formation de dimères avec des récepteurs voisins. Cela déclenche le lancement de voies de signalisation moléculaire qui transmettent des signaux au noyau cellulaire..

    Le lancement de ces voies de signalisation moléculaire conduit à un certain nombre de changements dans la physiologie cellulaire, tels que l'initiation de la division, une augmentation de la viabilité cellulaire, l'évasion de l'apoptose, etc. Tous ces changements conduisent à une dégénérescence cancéreuse des cellules.

    Le trastuzumab est un anticorps, une grosse molécule plus de 800 fois la taille de l'aspirine. Une si grosse molécule est incapable de pénétrer dans la cellule. Il interagit avec la partie du récepteur située à sa surface. En se liant à la partie externe du récepteur, le trastuzumab l'inactive, bloquant le lancement des voies de signalisation moléculaire (Fig.17).

    Figure 17. Le mécanisme d'action de "Herceptin". La molécule de trastuzumab se lie à l'extérieur du récepteur HER2 et l'inactive. L'inactivation conduit au blocage des voies de signalisation moléculaire déclenchées par elle.

    Outre le blocage de la transmission du signal depuis le récepteur, d'autres mécanismes d'action sont également connus pour Herceptin, en particulier la capacité à déclencher une réponse immunitaire, c'est-à-dire à activer les cellules immunitaires pour qu'elles détruisent les cellules tumorales [10].

    Le mécanisme d'action de "Glivek"

    La cible de l'imatinib est la protéine codée par le gène mutant bcr-abl. Cette protéine est capable d'activer plusieurs voies de signalisation moléculaire dans la cellule, provoquant finalement leur dégénérescence cancéreuse (Fig.18).

    Figure 18. Voies de signalisation moléculaire activées par la protéine codée par le gène mutant bcr-abl

    La protéine codée par le gène bcr-abl, comme la protéine réceptrice codée par le gène her2, appartient aux tyrosine kinases, mais d'un type différent. La tyrosine kinase BCR-ABL est une protéine intracellulaire non réceptrice et active les voies de signalisation moléculaire non pas à l'extérieur, mais à l'intérieur de la cellule. En plus de déclencher des voies de signalisation qui provoquent une croissance et une division cellulaires incontrôlées, la protéine BCR-ABL mutante possède un autre mécanisme spécifique qui favorise la transformation des cellules tumorales. Normalement, une protéine codée par une mutation du gène abl inchangée est responsable de la stabilité génétique et de l'élimination rapide des cellules présentant de multiples troubles génétiques du corps en déclenchant la mort cellulaire programmée (apoptose). L'apoptose est activée par le produit du gène abl lors de sa transition de l'environnement cellulaire vers le noyau. La protéine BCR-ABL, possédant une activité anormale, est incapable de passer dans le noyau et est retenue dans l'environnement cellulaire. En conséquence, le début de la mort cellulaire programmée est bloqué, ce qui conduit à l'accumulation de troubles génétiques dans les cellules et à leur dégénérescence cancéreuse ultérieure [21].

    L'imatinib est une petite molécule et donc capable de pénétrer dans la cellule. Là, il se lie au site actif de la protéine BCR-ABL - le site de liaison du groupe phosphate (Fig.19).

    Figure 19. Mécanisme d'action de "Glivek". L'imatinib se lie au site actif de la molécule de protéine BCR-ABL, bloquant la capacité de cette dernière à interagir avec le substrat - liaisons-molécules dans les chaînes des voies de signalisation moléculaire.

    Le chevauchement du site actif de la protéine BCR-ABL conduit à l'incapacité de cette dernière à transférer le groupement phosphate vers les maillons suivants dans les chaînes de voies de signalisation activées par elle. Et cela signifie - bloquer ces voies de signalisation, «briser» leurs chaînes au tout début.

    Nouveaux horizons de thérapie ciblée

    Les approches existantes pour la création de médicaments ciblés ont leurs limites. Le ciblage de médicaments sur une cible moléculaire n'est pas toujours efficace dans le traitement des maladies oncologiques, car la présence de nombreux troubles génétiques dans la plupart des tumeurs conduit à la présence en eux de nombreuses molécules responsables de leur transformation maligne. De plus, les tumeurs ont leurs propres stratégies de survie; par conséquent, l'utilisation des mêmes médicaments dans le traitement peut entraîner le développement d'une résistance des cellules tumorales à leur égard. C'est pourquoi les grandes sociétés pharmaceutiques mènent des recherches scientifiques massives sur de nouveaux médicaments ciblés, dont certains ont un mécanisme d'action fondamentalement différent de ceux des médicaments actuellement largement utilisés. Voici un bref aperçu des principales directions innovantes dans la création de médicaments ciblés.

    Immunothérapie

    Le concept de l'immunothérapie est l'utilisation de diverses substances qui stimulent le système immunitaire afin de combattre les cellules tumorales. Dans un sens, l'un des premiers médicaments immunothérapeutiques était Herceptin. Les molécules de trastuzumab sont des anticorps, c'est-à-dire des composants du système immunitaire, destinés à la fois à lutter directement contre les agents «étrangers» (virus, bactéries), et à «marquer» les cellules concernées. En se liant à des récepteurs à la surface des cellules tumorales, les molécules de trastuzumab les rendent «visibles» aux cellules du système immunitaire - les lymphocytes, qui les reconnaissent comme étrangères puis les détruisent. Un mécanisme similaire est connu pour de nombreuses préparations d'anticorps. Plus de détails sur le mécanisme de destruction par le système immunitaire des cellules «marquées» par des anticorps comme étrangères peuvent être trouvés dans l'article «Anticorps: la meilleure façon de reconnaître un étranger» [22].

    Cependant, il existe aujourd'hui des stratégies d'immunothérapie tumorale qui permettent d'exploiter beaucoup plus le potentiel du système immunitaire. Ces stratégies comprennent: la création de lymphocytes génétiquement modifiés, de virus génétiquement modifiés, de vaccins anti-tumoraux et l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

    Lymphocytes génétiquement modifiés

    Un certain nombre d'études ont révélé l'apparition dans les sites de formation tumorale de lymphocytes spécifiques capables de détruire les cellules tumorales. Des tentatives ont été faites pour isoler ces lymphocytes, suivies d'une culture et d'une réintroduction aux patients. Certaines études ont démontré l'efficacité de telles approches, en particulier dans le traitement du mélanome - cancer de la peau [23]. L'efficacité du traitement avec des lymphocytes spécifiques des cellules tumorales a incité les chercheurs à rechercher de nouvelles stratégies d'utilisation. En particulier, leur modification génétique. A cet effet, des gènes sont introduits dans le génome des lymphocytes qui codent pour un récepteur spécifique à leur surface capable de reconnaître les cellules tumorales. Les lymphocytes génétiquement modifiés sont ensuite cultivés pendant plusieurs jours et administrés aux patients. Les principes de l'immunothérapie utilisant la technologie de la modification génétique des lymphocytes sont décrits plus en détail dans l'article: "Les lymphocytes T sont des marionnettes, ou comment reprogrammer les lymphocytes T pour guérir le cancer" [24].

    Aujourd'hui, la principale approche de la thérapie avec des lymphocytes génétiquement modifiés consiste à modifier leur génome à l'extérieur du corps, suivi de l'injection de lymphocytes modifiés aux patients, c'est-à-dire une thérapie ex vivo. Cependant, parallèlement à l'utilisation de lymphocytes génétiquement modifiés ex vivo, les chercheurs développent des méthodes de modification génétique des lymphocytes in vivo, c'est-à-dire directement dans le corps humain. Plus de détails sur les possibilités et les limites des approches ex vivo et in vivo de la modification des lymphocytes, ainsi que sur certaines technologies prometteuses en cours de développement pour la thérapie in vivo, peuvent être trouvés dans les articles: "Des mots aux actes: la technologie CRISPR-Cas a d'abord été utilisée pour le traitement du cancer" [ 25] et «Cellules CAR T obtenues in situ (in vivo) - un moyen de rendre la technologie moins chère et plus largement disponible?» [26].

    En 2017, le premier médicament modifiant génétiquement les lymphocytes a été enregistré aux États-Unis sous le nom de marque «Kymriah» pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë.

    Virus génétiquement modifiés

    Les virus génétiquement modifiés sont les virus dits oncolytiques créés à partir de virus réels (virus de l'herpès, virus d'Epstein-Barr [27], etc.). Le génome des virus existants est modifié de sorte que les virus génétiquement modifiés puissent infecter et détruire les cellules cancéreuses. Ils n'infectent pas les cellules normales, mais «reconnaissent» et attaquent les cellules tumorales, se multipliant à l'intérieur d'elles et entraînant leur mort. La multiplication des virus conduit à la rupture des cellules cancéreuses et à la libération, avec un grand nombre de virus, d'un grand nombre d'antigènes contre ces virus. Cela conduit à l'activation du système immunitaire, dont les cellules commencent à rechercher et à détruire d'autres cellules cancéreuses affectées par des virus [28]. Parmi les médicaments de cette classe, le médicament pour le traitement du mélanome "Imligik", ou T-VEC (talimogene laherparepvec) est actuellement utilisé.

    Vaccins antinéoplasiques

    Les vaccins contre le cancer peuvent être prophylactiques ou curatifs. Le principe de ces vaccins est de stimuler le système immunitaire pour activer les lymphocytes et déclencher une réponse immunitaire spécifique. Les lymphocytes stimulés acquièrent une spécificité pour les cellules cancéreuses et deviennent capables de les tuer [28]. Actuellement, un seul vaccin thérapeutique a été enregistré, Provenge, pour le traitement du cancer de la prostate..

    Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire

    Il s'agit probablement de la classe de médicaments la plus prometteuse de l'arsenal de l'immunothérapie anticancéreuse. Une preuve frappante de l'utilisation prometteuse de cette classe de médicaments est la remise du prix Nobel de physiologie ou de médecine aux immunologistes James Ellison et Tasuk Honjo pour le développement d'une thérapie utilisant des inhibiteurs de point de contrôle. Vous pouvez lire à ce sujet dans le matériel "Biomolécules": "Immunité sans inhibiteurs: Prix Nobel des anticorps contre le cancer (2018)" [29].

    Le concept d'utilisation des inhibiteurs de point de contrôle est le suivant. À la surface des lymphocytes, il existe des récepteurs qui régulent la réponse immunitaire. Ces récepteurs sont appelés les points de contrôle de la réponse immunitaire et sont capables de se lier à des molécules de signalisation spéciales (ligands) à la surface d'autres cellules. La liaison des points de contrôle aux ligands conduit à l'arrêt de l'activité immunitaire des lymphocytes. Les lymphocytes semblent «reconnaître les leurs» et «se calmer» à ce sujet. C'est ce mécanisme que les cellules cancéreuses utilisent dans leurs stratégies pour supprimer l'immunité, se liant spécifiquement aux lymphocytes et désactivant leur activité immunitaire. Le principe d'action des inhibiteurs de point de contrôle est de se lier soit aux points de contrôle des lymphocytes, soit à leurs ligands à la surface des cellules cancéreuses. Cette liaison empêche l'interaction des cellules cancéreuses avec les points de contrôle des lymphocytes et exclut la possibilité de désactiver leur activité immunitaire (Fig. 20) [28].

    Figure 20. L'anticorps de la classe des inhibiteurs de point de contrôle se lie au ligand à la surface de la cellule cancéreuse, empêchant son interaction avec le point de contrôle du lymphocyte

    Aujourd'hui, six médicaments de la classe des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ont été enregistrés et sont utilisés avec succès dans le traitement de divers types de cancer. Plus d'informations sur les inhibiteurs de point de contrôle peuvent être trouvées dans l'article "Le bon, le mauvais, le truand ou comment mettre en colère les lymphocytes et détruire une tumeur" [30].

    Thérapie génique

    L'essence de la thérapie génique est l'introduction de nouveaux gènes dans les cellules du corps humain à des fins thérapeutiques. Pour le traitement du cancer en thérapie génique, plusieurs approches sont utilisées. L'une de ces approches est l'introduction déjà mentionnée de gènes dans le génome des lymphocytes qui les rendent capables de reconnaître et de détruire les cellules tumorales. Une autre approche consiste à introduire de nouveaux gènes directement dans les cellules tumorales ou dans les cellules des tissus entourant la tumeur. Les gènes introduits arrêtent les processus de transformation tumorale des cellules ou provoquent leur mort en activant le processus d'apoptose. La création de virus génétiquement modifiés est également parfois appelée thérapie génique..

    À l'heure actuelle, l'utilisation de médicaments de thérapie génique en oncologie présente de sérieuses limites. La correction des troubles génétiques dans les cellules tumorales est compliquée par la présence de nombreux troubles de ce type.

    En outre, la livraison de gènes cibles à leur destination pose un défi de taille. Les particules virales (vecteurs) sont considérées comme le meilleur système pour la délivrance d'ADN étranger (Fig.21).

    Figure 21. Schéma de délivrance de gènes étrangers dans la cellule en utilisant un vecteur adénoviral

    Cependant, ils présentent un certain nombre d'inconvénients graves, tels qu'une faible spécificité (pénétration dans les cellules normales au lieu des cellules tumorales) et la neutralisation des particules virales par le système immunitaire [31].

    Actuellement, deux médicaments de thérapie génique sont enregistrés en Chine pour traiter le cancer.

    Préparations nanostructurées

    Une autre direction innovante importante de la thérapie ciblée est la création de médicaments utilisant des nanomatériaux. Vous pouvez en savoir plus sur les possibilités d'utilisation des nanomatériaux en médecine dans l'article «La frontière invisible: là où les nanomatériaux et le bio se heurtent» [32].

    Pour de nombreux composants des médicaments, le problème de la distribution ciblée sur le lieu de leur action directe est urgent. Les ingrédients actifs de certains médicaments sont des enzymes chimiquement instables et peuvent être dégradés sans atteindre leurs cibles cellulaires. D'autres médicaments sur le chemin de la cible peuvent être absorbés par les cellules immunitaires du corps. Enfin, un problème important est la toxicité pour les cellules normales des médicaments destinés à détruire les cellules cancéreuses. Une stratégie efficace pour résoudre ces problèmes consiste à utiliser des nanotransporteurs pour la délivrance ciblée de substances actives à leurs cibles cellulaires (Fig.22).

    Figure 22. Photos (prises au microscope électronique) de divers nanomatériaux utilisés en biomédecine: a - nanofils d'argent; b - nanoparticules d'or; c - nanoparticules à base de silice avec revêtement d'or; d - nanorods d'or; e - nanoparticules denses à base de dioxyde de silicium; e - nanoparticules d'or sur un support inorganique; g - dioxyde de silicium mésoporeux; h - nanoparticules à base d'acide poly (lacto-co-glycolique) (PLGA); et - nanoparticules à base d'oxyde de fer (II, III) enrobées de dioxyde de silicium; k - nanoparticules à base d'oxyde de zinc; l - nanotubes à base d'oxyde de titane; m - nanoparticules à base d'oxyde de fer (II, III).

    Les médicaments nanostructurés sont des ingrédients actifs de médicaments, emballés dans des capsules faites de nanomatériaux. L'utilisation d'un tel emballage permet non seulement d'effectuer une administration ciblée efficace, mais également de minimiser les effets secondaires et, dans certains cas, conduit également à une action plus longue du médicament en raison d'une libération plus lente de la substance active [20].

    Actuellement, un certain nombre de médicaments anticancéreux nanostructurés ont été enregistrés pour une utilisation clinique. L'utilisation de nanomatériaux comme vecteurs pour l'administration ciblée de médicaments présente un grand potentiel et constitue sans aucun doute une direction prometteuse dans la création de médicaments ciblés..

    Perspectives de développement de thérapies ciblées

    Étant donné que le principe de l'action ciblée est l'un des principes de base qui sous-tendent les produits pharmaceutiques modernes, il est évident que la création de nouveaux médicaments ciblés deviendra la direction principale du développement de médicaments à l'avenir. Aujourd'hui déjà, l'augmentation de l'efficacité de la thérapie ciblée passe par de nouvelles applications innovantes telles que l'immunothérapie, la thérapie génique et la nanotechnologie. Compte tenu du large éventail de stratégies utilisées en immunothérapie, on peut supposer que cette direction sera la plus prometteuse dans les prochaines années..

    L'introduction de nouvelles classes de médicaments anticancéreux permet aujourd'hui d'augmenter l'efficacité du traitement et d'améliorer la qualité de vie de nombreuses personnes. Et peut-être qu'à l'avenir, des technologies innovantes de thérapie ciblée aideront à vaincre le cancer une fois pour toutes..

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